Parabens are a group of alkyl esters of p-hydroxybenzoic acid added to consumer products to prevent the growth of harmful bacteria and molds. Parabens are hypothesized to increase the risk of breast cancer (BC); however, no study has examined the interactions between parabens, global DNA methylation (DNAm), and BC risk. We examined the modifying effects of DNAm on the associations between parabens and BC, and whether parabens were associated with BC defined by tumor promoter methylation status. Participants included 708 cases and 598 controls from the Long Island Breast Cancer Study Project. Methylparaben (MPB), propylparaben, and butylparaben levels were measured in spot urine samples. Global DNAm was measured by analysis of long interspersed elementes-1 (LINE-1) and the luminometric methylation assay (LUMA). The promoter methylation status of 13 genes was measured in tumor samples from 509 cases. We used logistic regression to estimate odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for the associations between parabens and BC stratified by LINE-1/LUMA, and between parabens and gene-specific promoter methylation-defined BC. Outcome heterogeneity was evaluated using ratios of ORs (RORs). We assessed the joint effects of the multiple parabens using quantile g-computation. The highest versus lowest tertile of MPB and a one-quantile increase in all parabens were associated with ORs of 1.46 (95% CI = 0.96–2.23) and 1.32 (95% CI = 1.02–1.71), respectively, among women with hypomethylated LINE-1. A one-ln unit increase in MPB was associated with a 25% increase in the odds of hypomethylated (vs. hypermethylated) CCND2 promoter-defined BC (ROR = 1.25, 95% CI = 1.06–1.48), and a one-quantile increase in all parabens was associated with a 55% increase in the odds of hypomethylated (vs. hypermethylated) CCND2 promoter-defined BC (ROR = 1.55, 95% CI = 1.04–2.32). Exposure to parabens may increase the risk of BC among women with hypomethylated global DNAm and may increase the risk of tumors with gene-specific hypomethylated promoter regions.

中文翻译：

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尿对羟基苯甲酸酯和乳腺癌风险：LINE-1 和 LUMA 全局 DNA 甲基化的修饰，以及与肿瘤启动子甲基化状态定义的乳腺癌的关联

对羟基苯甲酸酯是一组p的烷基酯- 添加到消费品中以防止有害细菌和霉菌生长的羟基苯甲酸。假设对羟基苯甲酸酯会增加患乳腺癌 (BC) 的风险；然而，没有研究检查对羟基苯甲酸酯、全局 DNA 甲基化 (DNAm) 和 BC 风险之间的相互作用。我们检查了 DNAm 对对羟基苯甲酸酯和 BC 之间关联的修饰作用，以及对羟基苯甲酸酯是否与由肿瘤启动子甲基化状态定义的 BC 相关。参与者包括来自长岛乳腺癌研究项目的 708 个病例和 598 个对照。在现场尿样中测量对羟基苯甲酸甲酯 (MPB)、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的水平。通过分析长散布元素 1 (LINE-1) 和发光甲基化测定 (LUMA) 来测量全局 DNAm。在 509 个病例的肿瘤样本中测量了 13 个基因的启动子甲基化状态。我们使用逻辑回归来估计由 LINE-1/LUMA 分层的对羟基苯甲酸酯和 BC 之间以及对羟基苯甲酸酯和基因特异性启动子甲基化定义的 BC 之间的关联的比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。使用 OR 比率 (ROR) 评估结果异质性。我们使用分位数 g 计算评估了多种对羟基苯甲酸酯的联合效应。在 LINE 低甲基化的女性中，MPB 的最高与最低三分位数和所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与 OR 分别为 1.46 (95% CI = 0.96–2.23) 和 1.32 (95% CI = 1.02–1.71) 相关-1。MPB 每增加一个 ln 单位与低甲基化（相对于高甲基化）几率增加 25% 有关 我们使用逻辑回归来估计由 LINE-1/LUMA 分层的对羟基苯甲酸酯和 BC 之间以及对羟基苯甲酸酯和基因特异性启动子甲基化定义的 BC 之间的关联的比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。使用 OR 比率 (ROR) 评估结果异质性。我们使用分位数 g 计算评估了多种对羟基苯甲酸酯的联合效应。在 LINE 低甲基化的女性中，MPB 的最高与最低三分位数和所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与 OR 分别为 1.46 (95% CI = 0.96–2.23) 和 1.32 (95% CI = 1.02–1.71) 相关-1。MPB 每增加一个 ln 单位与低甲基化（相对于高甲基化）几率增加 25% 有关 我们使用逻辑回归来估计由 LINE-1/LUMA 分层的对羟基苯甲酸酯和 BC 之间以及对羟基苯甲酸酯和基因特异性启动子甲基化定义的 BC 之间的关联的比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。使用 OR 比率 (ROR) 评估结果异质性。我们使用分位数 g 计算评估了多种对羟基苯甲酸酯的联合效应。在低甲基化 LINE 的女性中，MPB 的最高与最低三分位数和所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与 OR 分别为 1.46（95% CI = 0.96-2.23）和 1.32（95% CI = 1.02-1.71）相关-1。MPB 每增加一个 ln 单位与低甲基化（相对于高甲基化）几率增加 25% 有关 我们使用分位数 g 计算评估了多种对羟基苯甲酸酯的联合效应。在 LINE 低甲基化的女性中，MPB 的最高与最低三分位数和所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与 OR 分别为 1.46（95% CI = 0.96-2.23）和 1.32（95% CI = 1.02-1.71）相关-1。MPB 每增加一个 ln 单位与低甲基化（相对于高甲基化）几率增加 25% 有关 我们使用分位数 g 计算评估了多种对羟基苯甲酸酯的联合效应。在低甲基化 LINE 的女性中，MPB 的最高与最低三分位数和所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与 OR 分别为 1.46（95% CI = 0.96-2.23）和 1.32（95% CI = 1.02-1.71）相关-1。MPB 每增加一个 ln 单位与低甲基化（相对于高甲基化）几率增加 25% 有关CCND2启动子定义的 BC（ROR = 1.25，95% CI = 1.06–1.48），所有对羟基苯甲酸酯的一个分位数增加与低甲基化（相对于高甲基化）CCND2启动子定义的 BC的几率增加 55% 有关（ROR = 1.55，95% CI = 1.04–2.32）。接触对羟基苯甲酸酯可能会增加具有低甲基化全局 DNAm 的女性患 BC 的风险，并可能增加患具有基因特异性低甲基化启动子区域的肿瘤的风险。