Modulation of BCL-2 in Both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy against Cancer,Cancer Discovery

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Modulation of BCL-2 in Both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy against Cancer
Cancer Discovery ( IF 29.7 ) Pub Date : 2022-07-29 , DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-1026
Yong Gu Lee _{1,

2,

3} , Puneeth Guruprasad _{1,

2} , Guido Ghilardi _{1,

2} , Raymone Pajarillo _{1,

2} , Christopher Tor Sauter _{1,

2} , Ruchi Patel _{1,

2} , Hatcher J Ballard _{1,

4} , Seok Jae Hong _{1,

2} , Inkook Chun _{1,

2} , Nicholas Yang _{1,

2} , Kimberly V Amelsberg _{1,

2} , Katherine D Cummins _{1,

2} , Jakub Svoboda _{1,

4} , Saar Gill _{1,

2} , Elise A Chong _{1,

4} , Khrystyna North ₅ , Sarah E Church ₅ , Joseph A Fraietta ₂ , Wan-Jung Chang ₂ , Simon F Lacey ₂ , Xueqing Maggie Lu _{1,

2} , Yunlin Zhang _{1,

2} , Kanupriya Whig ₆ , David C Schultz ₆ , Sara Cherry ₇ , James Gerson _{1,

4} , Stephen J Schuster _{1,

2,

4} , Patrizia Porazzi _{1,

2} , Marco Ruella _{1,

2,

4}

Affiliation

Chimeric antigen receptor T-cell (CART) immunotherapy led to unprecedented responses in patients with refractory/relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL); nevertheless, two thirds of patients experience treatment failure. Resistance to apoptosis is a key feature of cancer cells, and it is associated with treatment failure. In 87 patients with NHL treated with anti-CD19 CART, we found that chromosomal alteration of B-cell lymphoma 2 (BCL-2), a critical antiapoptotic regulator, in lymphoma cells was associated with reduced survival. Therefore, we combined CART19 with the FDA-approved BCL-2 inhibitor venetoclax and demonstrated in vivo synergy in venetoclax-sensitive NHL. However, higher venetoclax doses needed for venetoclax-resistant lymphomas resulted in CART toxicity. To overcome this limitation, we developed venetoclax-resistant CART by overexpressing mutated BCL-2(F104L), which is not recognized by venetoclax. Notably, BCL-2(F104L)-CART19 synergized with venetoclax in multiple lymphoma xenograft models. Furthermore, we uncovered that BCL-2 overexpression in T cells intrinsically enhanced CART antitumor activity in preclinical models and in patients by prolonging CART persistence.Significance:This study highlights the role of BCL-2 in resistance to CART immunotherapy for cancer and introduces a novel concept for combination therapies—the engineering of CART cells to make them resistant to proapoptotic small molecules, thereby enhancing the therapeutic index of these combination therapies.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2221

中文翻译：

调节 T 细胞和肿瘤细胞中的 BCL-2 以增强嵌合抗原受体 T 细胞抗癌免疫疗法

嵌合抗原受体 T 细胞 (CART) 免疫疗法给难治性/复发性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者带来了前所未有的反应；尽管如此，三分之二的患者治疗失败。抗凋亡是癌细胞的一个关键特征，它与治疗失败有关。在接受抗 CD19 CART 治疗的 87 名 NHL 患者中，我们发现淋巴瘤细胞中 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2)（一种重要的抗凋亡调节因子）的染色体改变与生存率降低相关。因此，我们将 CART19 与 FDA 批准的 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 组合，并在 Venetoclax 敏感的 NHL 中证明了体内协同作用。然而，对 Venetoclax 耐药的淋巴瘤所需的 Venetoclax 剂量较高会导致 CART 毒性。为了克服这个限制，我们通过过度表达 Venetoclax 不识别的突变 BCL-2(F104L) 开发了 Venetoclax 耐药性 CART。值得注意的是，BCL-2(F104L)-CART19 在多种淋巴瘤异种移植模型中与 Venetoclax 具有协同作用。此外，我们发现，T 细胞中 BCL-2 的过表达通过延长 CART 持续时间，本质上增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。意义：这项研究强调了 BCL-2 在癌症 CART 免疫治疗耐药中的作用，并引入了一种新的 CART 抗肿瘤活性。联合疗法的概念——对 CART 细胞进行工程设计，使其对促凋亡小分子具有抵抗力，从而提高这些联合疗法的治疗指数。本文在本期特稿第 11 页中重点介绍。2221 BCL-2(F104L)-CART19 与 Venetoclax 在多种淋巴瘤异种移植模型中具有协同作用。此外，我们发现，T 细胞中 BCL-2 的过表达通过延长 CART 持续时间，本质上增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。意义：这项研究强调了 BCL-2 在癌症 CART 免疫治疗耐药中的作用，并引入了一种新的 CART 抗肿瘤活性。联合疗法的概念——对 CART 细胞进行工程设计，使其对促凋亡小分子具有抵抗力，从而提高这些联合疗法的治疗指数。本文在本期特稿第 11 页中重点介绍。2221 BCL-2(F104L)-CART19 与 Venetoclax 在多种淋巴瘤异种移植模型中具有协同作用。此外，我们发现，T 细胞中 BCL-2 的过表达通过延长 CART 持续时间，本质上增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。意义：这项研究强调了 BCL-2 在癌症 CART 免疫治疗耐药中的作用，并引入了一种新的 CART 抗肿瘤活性。联合疗法的概念——对 CART 细胞进行工程设计，使其对促凋亡小分子具有抵抗力，从而提高这些联合疗法的治疗指数。本文在本期特稿第 11 页中重点介绍。2221 我们发现，T 细胞中的 BCL-2 过表达通过延长 CART 持续时间，本质上增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。意义：这项研究强调了 BCL-2 在癌症 CART 免疫治疗耐药中的作用，并引入了一个新的概念：联合疗法——对 CART 细胞进行工程设计，使其对促凋亡小分子具有抵抗力，从而提高这些联合疗法的治疗指数。本文在本期特稿第 14 页中重点介绍。2221 我们发现，T 细胞中的 BCL-2 过表达通过延长 CART 持续时间，本质上增强了临床前模型和患者中的 CART 抗肿瘤活性。意义：这项研究强调了 BCL-2 在癌症 CART 免疫治疗耐药中的作用，并引入了一个新的概念：联合疗法——对 CART 细胞进行工程设计，使其对促凋亡小分子具有抵抗力，从而提高这些联合疗法的治疗指数。本文在本期特稿第 14 页中重点介绍。2221 从而提高这些联合疗法的治疗指数。这篇文章在本期特稿第 11 页中重点介绍。2221 从而提高这些联合疗法的治疗指数。这篇文章在本期特稿第 11 页中重点介绍。2221

更新日期：2022-07-29

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