Anticancer therapies have been limited by the emergence of mutations and other adaptations. In bacteria, antibiotics activate the SOS response, which mobilizes error-prone factors that allow for continuous replication at the cost of mutagenesis. We investigated whether the treatment of lung cancer with EGFR inhibitors (EGFRi) similarly engages hypermutators. In cycling drug-tolerant persister (DTP) cells and in EGFRi-treated patients presenting residual disease, we observed upregulation of GAS6, whereas ablation of GAS6's receptor, AXL, eradicated resistance. Reciprocally, AXL overexpression enhanced DTP survival and accelerated the emergence of T790M, an EGFR mutation typical to resistant cells. Mechanistically, AXL induces low-fidelity DNA polymerases and activates their organizer, RAD18, by promoting neddylation. Metabolomics uncovered another hypermutator, AXL-driven activation of MYC, and increased purine synthesis that is unbalanced by pyrimidines. Aligning anti-AXL combination treatments with the transition from DTPs to resistant cells cured patient-derived xenografts. Hence, similar to bacteria, tumors tolerate therapy by engaging pharmacologically targetable endogenous mutators. Significance: EGFR-mutant lung cancers treated with kinase inhibitors often evolve resistance due to secondary mutations. We report that in similarity to the bacterial SOS response stimulated by antibiotics, endogenous mutators are activated in drug-treated cells, and this heralds tolerance. Blocking the process prevented resistance in xenograft models, which offers new treatment strategies. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2483

中文翻译：

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AXL 和易错 DNA 复制赋予耐药性并提供治疗 EGFR 突变肺癌的策略

抗癌疗法因突变和其他适应的出现而受到限制。在细菌中，抗生素会激活 SOS 反应，从而调动容易出错的因素，以诱变为代价实现持续复制。我们研究了用 EGFR 抑制剂 (EGFRi) 治疗肺癌是否同样涉及超突变基因。在循环耐药持久细胞 (DTP) 和 EGFRi 治疗的存在残留疾病的患者中，我们观察到 GAS6 的上调，而 GAS6 受体 AXL 的消融则消除了耐药性。相反，AXL 过表达增强了 DTP 存活率并加速了 T790M（耐药细胞典型的 EGFR 突变）的出现。从机制上讲，AXL 诱导低保真 DNA 聚合酶并通过促进 neddylation 激活其组织者 RAD18。代谢组学发现了另一种超突变子，即 AXL 驱动的 MYC 激活，以及嘧啶不平衡的嘌呤合成增加。将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 AXL 驱动的 MYC 激活，以及嘧啶不平衡的嘌呤合成增加。将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 AXL 驱动的 MYC 激活，以及嘧啶不平衡的嘌呤合成增加。将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 并增加因嘧啶而失平衡的嘌呤合成。将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 并增加因嘧啶而失平衡的嘌呤合成。将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合，可以治愈患者来源的异种移植物。因此，与细菌类似，肿瘤通过结合药理学上可靶向的内源性突变体来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 肿瘤通过药物靶向内源性突变来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 肿瘤通过药物靶向内源性突变来耐受治疗。意义：用激酶抑制剂治疗的 EGFR 突变型肺癌通常会因二次突变而产生耐药性。我们报告说，与抗生素刺激的细菌 SOS 反应类似，内源性突变在药物处理的细胞中被激活，这预示着耐受性。阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 阻断这一过程可以防止异种移植模型中的耐药性，这提供了新的治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483