Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) exhibits extensive intratumoral heterogeneity and an extremely high mortality rate. Here, we performed whole-exome sequencing, RNA sequencing, T-cell receptor (TCR) sequencing, and multiplexed immunofluorescence on 207 tumor regions from 45 patients with iCCA. Over half of iCCA displayed intratumoral heterogeneity of immune infiltration, and iCCA were classified into sparsely, heterogeneously, and highly infiltrated subgroups with distinct immunogenomic characteristics. Sparsely infiltrated tumors displayed active copy-number loss of clonal neoantigens, and heterogeneous immune infiltration played an important role in the subclonal evolution across tumor subregions. Highly infiltrated tumors were characterized by extensive immune activation and a similar TCR repertoire across tumor subregions, but counteracted with T-cell exhaustion and pervasive antigen presentation defects. Notably, FGFR2 mutations and fusions correlated with low mutation burden and reduced immune infiltration. Our work delineated the dynamic tumor–immune interactions and developed a robust classification system to divide patients with iCCA into high and low immune evasion groups with different prognoses. Significance: This study elucidates the impact of spatial immune heterogeneity upon tumor evolution of iCCA and reveals distinct immune evasion mechanisms developed in different immune microenvironments, which can be exploited for the development of personalized immunotherapy strategies. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2221

中文翻译：

---

地理空间免疫异质性反映了肝内胆管癌中不同的肿瘤-免疫相互作用

肝内胆管癌（iCCA）表现出广泛的瘤内异质性和极高的死亡率。在这里，我们对 45 名 iCCA 患者的 207 个肿瘤区域进行了全外显子组测序、RNA 测序、T 细胞受体 (TCR) 测序和多重免疫荧光分析。超过一半的iCCA表现出瘤内免疫浸润的异质性，并且iCCA被分为稀疏、异质和高度浸润的亚组，具有不同的免疫基因组特征。稀疏浸润的肿瘤表现出克隆新抗原的活跃拷贝数丢失，异质性免疫浸润在肿瘤亚区域的亚克隆进化中发挥着重要作用。高度浸润的肿瘤的特点是广泛的免疫激活和跨肿瘤亚区域的相似 TCR 库，但会被 T 细胞耗竭和普遍的抗原呈递缺陷所抵消。值得注意的是，FGFR2 突变和融合与低突变负荷和减少的免疫浸润相关。我们的工作描绘了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。意义：本研究阐明了空间免疫异质性对 iCCA 肿瘤进化的影响，揭示了不同免疫微环境中形成的不同免疫逃避机制，可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 FGFR2 突变和融合与低突变负荷和减少的免疫浸润相关。我们的工作描绘了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。意义：本研究阐明了空间免疫异质性对 iCCA 肿瘤进化的影响，揭示了不同免疫微环境中形成的不同免疫逃避机制，可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 FGFR2 突变和融合与低突变负荷和减少的免疫浸润相关。我们的工作描绘了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。意义：本研究阐明了空间免疫异质性对 iCCA 肿瘤进化的影响，揭示了不同免疫微环境中形成的不同免疫逃避机制，可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 我们的工作描绘了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。意义：本研究阐明了空间免疫异质性对 iCCA 肿瘤进化的影响，揭示了不同免疫微环境中形成的不同免疫逃避机制，可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 我们的工作描绘了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。意义：本研究阐明了空间免疫异质性对 iCCA 肿瘤进化的影响，揭示了不同免疫微环境中形成的不同免疫逃避机制，可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221 可用于开发个性化免疫治疗策略。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2221