Purpose: Modified gemcitabine and S-1 (GS) is an active regimen for patients with advanced biliary tract cancer (ABTC) in our previous study. Herein, we report the results of a single-arm phase II of nivolumab plus modified GS (NGS) as first-line treatment in ABTC. Patients and Methods: Patients received nivolumab 240 mg and 800 mg/m2 gemcitabine on day 1 plus daily 80/100/120 mg of S-1 (based on body surface area) on days 1 to 10, in a 2-week cycle. The primary endpoint was the objective response rate (ORR). The correlation between therapeutic efficacy and genetic alterations with signatures identified by targeted next-generation sequencing panels was explored. Results: Between December 2019 and December 2020, 48 eligible patients were enrolled. After a median of 17.6 months of follow-up, the ORR was 45.9% [95% confidence interval (CI), 31.4%–60.8%]. The median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was 9.1 (95% CI, 5.8–9.6) and 19.2 (95% CI, 11.6–not reached) months, respectively. All grade 3/4 treatment-related adverse events (AE) were less than 10%, except fatigue (14.6%) and skin rash (10.4%). Eighteen patients (35.4%) experienced immune-related AEs without treatment-related death. High tumor mutational burden (TMB-H; top 20%; ≥7.1 mut/Mb) only predicted prolonged median PFS but not OS. Up to 28.9% of patients who harbored loss-of-function mutations in chromatin remodeling genes demonstrated significantly longer median PFS and OS than those without alterations. Conclusions: NGS is a safe and promising regimen in ABTC. Impaired functions of chromatin remodeling genes may be a potential surrogate biomarker with predictive value in this study.

中文翻译：

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染色质重塑受损可预测改良吉西他滨和 S-1 加纳武单抗治疗晚期胆道癌的更好生存：一项 II 期 T1219 研究

目的：在我们之前的研究中，改良吉西他滨和 S-1 (GS) 是晚期胆道癌 (ABTC) 患者的一种积极治疗方案。在此，我们报告了纳武单抗加改良 GS (NGS) 作为 ABTC 一线治疗的单臂 II 期结果。患者和方法：患者在第 1 天接受纳武单抗 240 mg 和 800 mg/m2 吉西他滨，并在第 1 至 10 天每天接受 80/100/120 mg S-1（基于体表面积），周期为 2 周。主要终点是客观缓解率（ORR）。探索了治疗效果和基因改变与目标下一代测序小组识别的特征之间的相关性。结果：2019年12月至2020年12月期间，入组了48名符合条件的患者。中位随访 17.6 个月后，ORR 为 45.9% [95% 置信区间 (CI)，31.4%–60。8%]。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 9.1（95% CI，5.8-9.6）和 19.2（95% CI，11.6-未达到）个月。除疲劳 (14.6%) 和皮疹 (10.4%) 外，所有 3/4 级治疗相关不良事件 (AE) 均低于 10%。18 名患者 (35.4%) 经历了免疫相关的 AE，但没有出现与治疗相关的死亡。高肿瘤突变负荷（TMB-H；前 20%；≥7.1 mut/Mb）仅预测中位 PFS 延长，但不能预测 OS。高达 28.9% 的染色质重塑基因功能缺失突变患者的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 明显长于没有突变的患者。结论：NGS 是 ABTC 中一种安全且有前景的治疗方案。染色质重塑基因的功能受损可能是本研究中具有预测价值的潜在替代生物标志物。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 9.1（95% CI，5.8-9.6）和 19.2（95% CI，11.6-未达到）个月。除疲劳 (14.6%) 和皮疹 (10.4%) 外，所有 3/4 级治疗相关不良事件 (AE) 均低于 10%。18 名患者 (35.4%) 经历了免疫相关的 AE，但没有出现与治疗相关的死亡。高肿瘤突变负荷（TMB-H；前 20%；≥7.1 mut/Mb）仅预测中位 PFS 延长，但不能预测 OS。高达 28.9% 的染色质重塑基因功能丧失突变患者的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 明显长于没有突变的患者。结论：NGS 是 ABTC 中一种安全且有前景的治疗方案。染色质重塑基因的功能受损可能是本研究中具有预测价值的潜在替代生物标志物。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 9.1（95% CI，5.8-9.6）和 19.2（95% CI，11.6-未达到）个月。除疲劳 (14.6%) 和皮疹 (10.4%) 外，所有 3/4 级治疗相关不良事件 (AE) 均低于 10%。18 名患者 (35.4%) 经历了免疫相关的 AE，但没有出现与治疗相关的死亡。高肿瘤突变负荷（TMB-H；前 20%；≥7.1 mut/Mb）仅预测中位 PFS 延长，但不能预测 OS。高达 28.9% 的染色质重塑基因功能缺失突变患者的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 明显长于没有突变的患者。结论：NGS 是 ABTC 中一种安全且有前景的治疗方案。染色质重塑基因的功能受损可能是本研究中具有预测价值的潜在替代生物标志物。