Several kinds of stress promote the formation of three-stranded RNA:DNA hybrids called R-loops. Insufficient clearance of these structures promotes genomic instability and DNA damage, which ultimately contribute to the establishment of cancer phenotypes. Paraspeckle assemblies participate in R-loop resolution and preserve genome stability, however, the main determinants of this mechanism are still unknown. This study finds that in Multiple Myeloma (MM), AATF/Che-1 (Che-1), an RNA-binding protein fundamental to transcription regulation, interacts with paraspeckles via the lncRNA NEAT1_2 (NEAT1) and directly localizes on R-loops. We systematically show that depletion of Che-1 produces a marked accumulation of RNA:DNA hybrids. We provide evidence that such failure to resolve R-loops causes sustained activation of a systemic inflammatory response characterized by an interferon (IFN) gene expression signature. Furthermore, elevated levels of R-loops and of mRNA for paraspeckle genes in patient cells are linearly correlated with Multiple Myeloma progression. Moreover, increased interferon gene expression signature in patients is associated with markedly poor prognosis. Taken together, our study indicates that Che-1/NEAT1 cooperation prevents excessive inflammatory signaling in Multiple Myeloma by facilitating the clearance of R-loops. Further studies on different cancer types are needed to test if this mechanism is ubiquitously conserved and fundamental for cell homeostasis.

中文翻译：

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AATF/Che-1 定位于副啄木鸟并抑制多发性骨髓瘤中的 R 环积累和干扰素激活

几种压力促进三链 RNA 的形成：称为 R 环的 DNA 杂交体。这些结构的不充分清除会促进基因组不稳定和 DNA 损伤，最终导致癌症表型的建立。Paraspeckle 组件参与 R-loop 解析并保持基因组稳定性，但是，这种机制的主要决定因素仍然未知。本研究发现，在多发性骨髓瘤 (MM) 中，AATF/Che-1 (Che-1) 是一种对转录调控至关重要的 RNA 结合蛋白，它通过 lncRNA NEAT1_2 (NEAT1) 与副啄木鸟相互作用，并直接定位于 R 环上。我们系统地表明，Che-1 的耗尽会产生 RNA：DNA 杂交体的显着积累。我们提供的证据表明，这种未能解决 R 环会导致持续激活以干扰素 (IFN) 基因表达特征为特征的全身炎症反应。此外，患者细胞中副啄基因的 R 环和 mRNA 水平升高与多发性骨髓瘤进展呈线性相关。此外，患者中干扰素基因表达特征的增加与明显较差的预后相关。总之，我们的研究表明 Che-1/NEAT1 合作通过促进 R-loops 的清除来防止多发性骨髓瘤中过度的炎症信号。需要对不同的癌症类型进行进一步的研究，以测试这种机制是否普遍存在并且对细胞稳态至关重要。患者细胞中副啄基因的 R 环和 mRNA 水平升高与多发性骨髓瘤进展呈线性相关。此外，患者中干扰素基因表达特征的增加与明显较差的预后相关。总之，我们的研究表明 Che-1/NEAT1 合作通过促进 R-loops 的清除来防止多发性骨髓瘤中过度的炎症信号。需要对不同的癌症类型进行进一步的研究，以测试这种机制是否普遍存在并且对细胞稳态至关重要。患者细胞中副啄基因的 R 环和 mRNA 水平升高与多发性骨髓瘤进展呈线性相关。此外，患者中干扰素基因表达特征的增加与明显较差的预后相关。总之，我们的研究表明 Che-1/NEAT1 合作通过促进 R-loops 的清除来防止多发性骨髓瘤中过度的炎症信号。需要对不同的癌症类型进行进一步的研究，以测试这种机制是否普遍存在并且对细胞稳态至关重要。我们的研究表明，Che-1/NEAT1 合作通过促进 R 环的清除来防止多发性骨髓瘤中过度的炎症信号传导。需要对不同的癌症类型进行进一步的研究，以测试这种机制是否普遍存在并且对细胞稳态至关重要。我们的研究表明，Che-1/NEAT1 合作通过促进 R 环的清除来防止多发性骨髓瘤中过度的炎症信号传导。需要对不同的癌症类型进行进一步的研究，以测试这种机制是否普遍存在并且对细胞稳态至关重要。