Somatic copy-number alterations (CNA) promote cancer, but the underlying driver genes may not be comprehensively identified if only the functions of the encoded proteins are considered. mRNAs can act as competitive endogenous RNAs (ceRNA), which sponge miRNAs to posttranscriptionally regulate gene expression in a protein coding–independent manner. We investigated the contribution of ceRNAs to the oncogenic effects of CNAs. Chromosome 1q gains promoted melanoma progression and metastasis at least in part through overexpression of three mRNAs with ceRNA activity: CEP170, NUCKS1, and ZC3H11A. These ceRNAs enhanced melanoma metastasis by sequestering tumor suppressor miRNAs. Orthogonal genetic assays with miRNA inhibitors and target site blockers, along with rescue experiments, demonstrated that miRNA sequestration is critical for the oncogenic effects of CEP170, NUCKS1, and ZC3H11A mRNAs. Furthermore, chromosome 1q ceRNA-mediated miRNA sequestration alleviated the repression of several prometastatic target genes. This regulatory RNA network was evident in other cancer types, suggesting chromosome 1q ceRNA deregulation as a common driver of cancer progression. Taken together, this work demonstrates that ceRNAs mediate the oncogenicity of somatic CNAs. Significance: The function of CEP170, NUCKS1, and ZC3H11A mRNAs as competitive endogenous RNAs that sequester tumor suppressor microRNAs underlies the oncogenic activity of chromosome 1q gains.

中文翻译：

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1q 染色体的增加扰乱竞争性内源性 RNA 网络，促进黑色素瘤转移

体细胞拷贝数改变（CNA）会促进癌症，但如果仅考虑编码蛋白的功能，可能无法全面识别潜在的驱动基因。mRNA 可以充当竞争性内源 RNA (ceRNA)，它吸收 miRNA，以不依赖于蛋白质编码的方式在转录后调节基因表达。我们研究了 ceRNA 对 CNA 致癌作用的贡献。染色体 1q 增益至少部分通过具有 ceRNA 活性的三种 mRNA 的过表达（CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A）促进黑色素瘤进展和转移。这些 ceRNA 通过隔离肿瘤抑制 miRNA 来增强黑色素瘤转移。使用 miRNA 抑制剂和靶点阻断剂进行正交遗传测定，以及救援实验，证明 miRNA 隔离对于 CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A mRNA 的致癌作用至关重要。此外，染色体 1q ceRNA 介导的 miRNA 隔离减轻了几个促转移靶基因的抑制。这种调节性 RNA 网络在其他癌症类型中也很明显，表明染色体 1q ceRNA 失调是癌症进展的常见驱动因素。总而言之，这项工作表明 ceRNA 介导体细胞 CNA 的致癌性。意义：CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A mRNA 作为竞争性内源性 RNA 的功能，隔离抑癌 microRNA，是染色体 1q 增益致癌活性的基础。这种调节性 RNA 网络在其他癌症类型中也很明显，表明染色体 1q ceRNA 失调是癌症进展的常见驱动因素。总而言之，这项工作表明 ceRNA 介导体细胞 CNA 的致癌性。意义：CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A mRNA 作为竞争性内源性 RNA 的功能，隔离抑癌 microRNA，是染色体 1q 增益致癌活性的基础。这种调节性 RNA 网络在其他癌症类型中也很明显，表明染色体 1q ceRNA 失调是癌症进展的常见驱动因素。总而言之，这项工作表明 ceRNA 介导体细胞 CNA 的致癌性。意义：CEP170、NUCKS1 和 ZC3H11A mRNA 作为竞争性内源性 RNA 的功能，隔离抑癌 microRNA，是染色体 1q 增益致癌活性的基础。