Metastasis is the leading cause of cancer-related death. The interactions between circulating tumor cells and endothelial adhesion molecules in distant organs is a key step during extravasation in hematogenous metastasis. Surgery is a common intervention for most primary solid tumors. However, surgical trauma-related systemic inflammation facilitates distant tumor metastasis by increasing the spread and adhesion of tumor cells to vascular endothelial cells (ECs). Currently, there are no effective interventions to prevent distant metastasis. Here, we show that HECTD3 deficiency in ECs significantly reduces tumor metastasis in multiple mouse models. HECTD3 depletion downregulates expression of adhesion molecules, such as VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin, in mouse primary ECs and HUVECs stimulated by inflammatory factors and inhibits adhesion of tumor cells to ECs both in vitro and in vivo. We demonstrate that HECTD3 promotes stabilization, nuclear localization and kinase activity of IKKα by ubiquitinating IKKα with K27- and K63-linked polyubiquitin chains at K296, increasing phosphorylation of histone H3 to promote NF-κB target gene transcription. Knockout of HECTD3 in endothelium significantly inhibits tumor cells lung colonization, while conditional knockin promotes that. IKKα kinase inhibitors prevented LPS-induced pulmonary metastasis. These findings reveal the promotional role of the HECTD3-IKKα axis in tumor hematogenous metastasis and provide a potential strategy for tumor metastasis prevention.

转移是癌症相关死亡的主要原因。循环肿瘤细胞与远处器官内皮粘附分子之间的相互作用是血行转移外渗过程中的关键步骤。手术是大多数原发性实体瘤的常见干预措施。然而，手术创伤相关的全身炎症通过增加肿瘤细胞与血管内皮细胞 (ECs) 的扩散和粘附来促进远处肿瘤转移。目前，没有有效的干预措施来预防远处转移。在这里，我们表明 ECs 中的 HECTD3 缺乏显着减少了多个小鼠模型中的肿瘤转移。HECTD3 耗竭下调粘附分子的表达，例如 VCAM-1、ICAM-1 和 E-选择素，在受炎症因子刺激的小鼠原发性 ECs 和 HUVECs 中，在体外和体内均抑制肿瘤细胞与 ECs 的粘附。我们证明 HECTD3 通过在 K296 处用 K27 和 K63 连接的多聚泛素链泛素化 IKKα 来促进 IKKα 的稳定化、核定位和激酶活性，增加组蛋白 H3 的磷酸化以促进 NF-κB 靶基因转录。敲除内皮中的 HECTD3 可显着抑制肿瘤细胞肺定植，而条件敲除则促进了这一点。IKKα激酶抑制剂可防止 LPS 诱导的肺转移。这些发现揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，并为预防肿瘤转移提供了潜在的策略。通过在 K296 处用 K27 和 K63 连接的多聚泛素链泛素化 IKKα，增加组蛋白 H3 的磷酸化以促进 NF-κB 靶基因转录，从而提高 IKKα 的核定位和激酶活性。敲除内皮中的 HECTD3 可显着抑制肿瘤细胞肺定植，而条件敲除则促进了这一点。IKKα激酶抑制剂可防止 LPS 诱导的肺转移。这些发现揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，并为预防肿瘤转移提供了潜在的策略。通过在 K296 处用 K27 和 K63 连接的多聚泛素链泛素化 IKKα，增加组蛋白 H3 的磷酸化以促进 NF-κB 靶基因转录，从而提高 IKKα 的核定位和激酶活性。敲除内皮中的 HECTD3 可显着抑制肿瘤细胞肺定植，而条件敲除则促进了这一点。IKKα激酶抑制剂可防止 LPS 诱导的肺转移。这些发现揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，并为预防肿瘤转移提供了潜在的策略。敲除内皮中的 HECTD3 可显着抑制肿瘤细胞肺定植，而条件敲除则促进了这一点。IKKα激酶抑制剂可防止 LPS 诱导的肺转移。这些发现揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，并为预防肿瘤转移提供了潜在的策略。敲除内皮中的 HECTD3 可显着抑制肿瘤细胞肺定植，而条件敲除则促进了这一点。IKKα激酶抑制剂可防止 LPS 诱导的肺转移。这些发现揭示了HECTD3-IKKα轴在肿瘤血行转移中的促进作用，并为预防肿瘤转移提供了潜在的策略。