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Virtual Screening in the Cloud Identifies Potent and Selective ROS1 Kinase Inhibitors
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2022-08-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00644 Dušan Petrović 1 , James S Scott 2 , Michael S Bodnarchuk 2 , Olivier Lorthioir 2 , Scott Boyd 2 , George M Hughes 3 , Jordan Lane 3 , Allan Wu 4 , David Hargreaves 5 , James Robinson 5 , Jens Sadowski 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2022-08-03 , DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00644 Dušan Petrović 1 , James S Scott 2 , Michael S Bodnarchuk 2 , Olivier Lorthioir 2 , Scott Boyd 2 , George M Hughes 3 , Jordan Lane 3 , Allan Wu 4 , David Hargreaves 5 , James Robinson 5 , Jens Sadowski 1
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ROS1 rearrangements account for 1–2% of non-small cell lung cancer patients, yet there are no specifically designed, selective ROS1 therapies in the clinic. Previous knowledge of potent ROS1 inhibitors with selectivity over TrkA, a selected antitarget, enabled virtual screening as a hit finding approach in this project. The ligand-based virtual screening was focused on identifying molecules with a similar 3D shape and pharmacophore to the known actives. To that end, we turned to the AstraZeneca virtual library, estimated to cover 1015 synthesizable make-on-demand molecules. We used cloud computing-enabled FastROCS technology to search the enumerated 1010 subset of the full virtual space. A small number of specific libraries were prioritized based on the compound properties and a medicinal chemistry assessment and further enumerated with available building blocks. Following the docking evaluation to the ROS1 structure, the most promising hits were synthesized and tested, resulting in the identification of several potent and selective series. The best among them gave a nanomolar ROS1 inhibitor with over 1000-fold selectivity over TrkA and, from the preliminary established SAR, these have the potential to be further optimized. Our prospective study describes how conceptually simple shape-matching approaches can identify potent and selective compounds by searching ultralarge virtual libraries, demonstrating the applicability of such workflows and their importance in early drug discovery.
中文翻译：
云中的虚拟筛选可识别有效和选择性的 ROS1 激酶抑制剂
ROS1 重排占非小细胞肺癌患者的 1-2%，但临床上没有专门设计的选择性 ROS1 疗法。先前关于对 TrkA 具有选择性的强效 ROS1 抑制剂（一种选定的抗靶标）的知识使虚拟筛选成为该项目中的一种命中发现方法。基于配体的虚拟筛选侧重于识别与已知活性物质具有相似 3D 形状和药效团的分子。为此，我们求助于 AstraZeneca 虚拟库，估计涵盖 10 15 个可合成的按需制造分子。我们使用支持云计算的 FastROCS 技术搜索枚举的 10 10完整虚拟空间的子集。根据化合物特性和药物化学评估，对少数特定库进行了优先排序，并进一步列举了可用的构建块。在对 ROS1 结构进行对接评估之后，合成并测试了最有希望的命中，从而确定了几个有效和选择性的系列。其中最好的提供了一种纳摩尔 ROS1 抑制剂，其选择性比 TrkA 高 1000 倍以上，从初步建立的 SAR 来看，这些抑制剂有进一步优化的潜力。我们的前瞻性研究描述了概念上简单的形状匹配方法如何通过搜索超大型虚拟库来识别有效和选择性的化合物，展示了此类工作流程的适用性及其在早期药物发现中的重要性。
更新日期：2022-08-03
中文翻译：
云中的虚拟筛选可识别有效和选择性的 ROS1 激酶抑制剂
ROS1 重排占非小细胞肺癌患者的 1-2%，但临床上没有专门设计的选择性 ROS1 疗法。先前关于对 TrkA 具有选择性的强效 ROS1 抑制剂（一种选定的抗靶标）的知识使虚拟筛选成为该项目中的一种命中发现方法。基于配体的虚拟筛选侧重于识别与已知活性物质具有相似 3D 形状和药效团的分子。为此，我们求助于 AstraZeneca 虚拟库，估计涵盖 10 15 个可合成的按需制造分子。我们使用支持云计算的 FastROCS 技术搜索枚举的 10 10完整虚拟空间的子集。根据化合物特性和药物化学评估，对少数特定库进行了优先排序，并进一步列举了可用的构建块。在对 ROS1 结构进行对接评估之后，合成并测试了最有希望的命中，从而确定了几个有效和选择性的系列。其中最好的提供了一种纳摩尔 ROS1 抑制剂，其选择性比 TrkA 高 1000 倍以上，从初步建立的 SAR 来看，这些抑制剂有进一步优化的潜力。我们的前瞻性研究描述了概念上简单的形状匹配方法如何通过搜索超大型虚拟库来识别有效和选择性的化合物，展示了此类工作流程的适用性及其在早期药物发现中的重要性。
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