Three-dimensional chromatin interactions regulate gene expressions. The significance of de novo mutations (DNMs) in chromatin interactions remains poorly understood for autism spectrum disorder (ASD). We generated 813 whole-genome sequences from 242 Korean simplex families to detect DNMs, and identified target genes which were putatively affected by non-coding DNMs in chromatin interactions. Non-coding DNMs in chromatin interactions were significantly involved in transcriptional dysregulations related to ASD risk. Correspondingly, target genes showed spatiotemporal expressions relevant to ASD in developing brains and enrichment in biological pathways implicated in ASD, such as histone modification. Regarding clinical features of ASD, non-coding DNMs in chromatin interactions particularly contributed to low intelligence quotient levels in ASD probands. We further validated our findings using two replication cohorts, Simons Simplex Collection (SSC) and MSSNG, and showed the consistent enrichment of non-coding DNM-disrupted chromatin interactions in ASD probands. Generating human induced pluripotent stem cells in two ASD families, we were able to demonstrate that non-coding DNMs in chromatin interactions alter the expression of target genes at the stage of early neural development. Taken together, our findings indicate that non-coding DNMs in ASD probands lead to early neurodevelopmental disruption implicated in ASD risk via chromatin interactions.

三维染色质相互作用调节基因表达。对于自闭症谱系障碍 (ASD)，染色质相互作用中新生突变 (DNM) 的重要性仍然知之甚少。我们从 242 个韩国单纯型家族中生成了 813 个全基因组序列来检测 DNM，并确定了在染色质相互作用中可能受到非编码 DNM 影响的目标基因。染色质相互作用中的非编码 DNM 显着参与与 ASD 风险相关的转录失调。相应地，目标基因在大脑发育过程中表现出与 ASD 相关的时空表达，并在与 ASD 相关的生物通路（如组蛋白修饰）中富集。关于 ASD 的临床特征，染色质相互作用中的非编码 DNM 尤其导致 ASD 先证者的低智商水平。我们使用两个复制队列 Simons Simplex Collection (SSC) 和 MSSNG 进一步验证了我们的发现，并显示 ASD 先证者中非编码 DNM 破坏染色质相互作用的一致富集。在两个 ASD 家族中产生人类诱导的多能干细胞，我们能够证明染色质相互作用中的非编码 DNM 在早期神经发育阶段改变目标基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明 ASD 先证者中的非编码 DNM 通过染色质相互作用导致早期神经发育中断，这与 ASD 风险有关。并显示 ASD 先证者中非编码 DNM 破坏染色质相互作用的一致富集。在两个 ASD 家族中产生人类诱导的多能干细胞，我们能够证明染色质相互作用中的非编码 DNM 在早期神经发育阶段改变目标基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明 ASD 先证者中的非编码 DNM 通过染色质相互作用导致早期神经发育中断，这与 ASD 风险有关。并显示 ASD 先证者中非编码 DNM 破坏染色质相互作用的一致富集。在两个 ASD 家族中产生人类诱导的多能干细胞，我们能够证明染色质相互作用中的非编码 DNM 在早期神经发育阶段改变目标基因的表达。综上所述，我们的研究结果表明 ASD 先证者中的非编码 DNM 通过染色质相互作用导致早期神经发育中断，这与 ASD 风险有关。