The mechanisms underlying the dichotomic cortical/basal ganglia dopaminergic abnormalities in schizophrenia are unclear. Astrocytes are important non-neuronal modulators of brain circuits, but their role in dopaminergic system remains poorly explored. Microarray analyses, immunohistochemistry, and two-photon laser scanning microscopy revealed that Dys1 hypofunction increases the reactivity of astrocytes, which express only the Dys1A isoform. Notably, behavioral and electrochemical assessments in mice selectively lacking the Dys1A isoform unraveled a more prominent impact of Dys1A in behavioral and dopaminergic/D2 alterations related to basal ganglia, but not cortical functioning. Ex vivo electron microscopy and protein expression analyses indicated that selective Dys1A disruption might alter intracellular trafficking in astrocytes, but not in neurons. In agreement, Dys1A disruption only in astrocytes resulted in decreased motivation and sensorimotor gating deficits, increased astrocytic dopamine D2 receptors and decreased dopaminergic tone within basal ganglia. These processes might have clinical relevance because the caudate, but not the cortex, of patients with schizophrenia shows a reduction of the Dys1A isoform. Therefore, we started to show a hitherto unknown role for the Dys1A isoform in astrocytic-related modulation of basal ganglia behavioral and dopaminergic phenotypes, with relevance to schizophrenia.

精神分裂症中二分皮质/基底神经节多巴胺能异常的潜在机制尚不清楚。星形胶质细胞是大脑回路的重要非神经元调节剂，但它们在多巴胺能系统中的作用仍未得到充分探索。微阵列分析、免疫组织化学和双光子激光扫描显微镜显示 Dys1 功能减退会增加星形胶质细胞的反应性，而星形胶质细胞仅表达 Dys1A 亚型。值得注意的是，对选择性缺乏 Dys1A 亚型的小鼠进行的行为和电化学评估揭示了 Dys1A 在与基底神经节相关的行为和多巴胺能/D2 改变中的更显着影响，但与皮质功能无关。离体电子显微镜和蛋白质表达分析表明，选择性 Dys1A 破坏可能会改变星形胶质细胞的细胞内运输，但不是在神经元中。一致认为，仅在星形胶质细胞中发生 Dys1A 破坏会导致动机和感觉运动门控缺陷减少、星形胶质细胞多巴胺 D2 受体增加和基底节内多巴胺能张力降低。这些过程可能具有临床相关性，因为精神分裂症患者的尾状核而非皮质显示出 Dys1A 亚型的减少。因此，我们开始展示 Dys1A 亚型在与精神分裂症相关的基底神经节行为和多巴胺能表型的星形胶质细胞相关调节中迄今未知的作用。这些过程可能具有临床相关性，因为精神分裂症患者的尾状核而非皮质显示出 Dys1A 亚型的减少。因此，我们开始展示 Dys1A 亚型在与精神分裂症相关的基底神经节行为和多巴胺能表型的星形胶质细胞相关调节中迄今未知的作用。这些过程可能具有临床相关性，因为精神分裂症患者的尾状核而非皮质显示出 Dys1A 亚型的减少。因此，我们开始展示 Dys1A 亚型在与精神分裂症相关的基底神经节行为和多巴胺能表型的星形胶质细胞相关调节中迄今未知的作用。