Prostate cancer (PCa) growth requires tethering of the androgen receptor (AR) to chromatin by the ETS domain transcription factor ELK1 to coactivate critical cell proliferation genes. Disruption of the ELK1–AR complex is a validated potential means of therapeutic intervention in PCa. AR associates with ELK1 by coopting its two ERK docking sites, through the amino-terminal domain (A/B domain) of AR. Using a mammalian two-hybrid assay, we have now functionally mapped amino acids within the peptide segments 358–457 and 514–557 in the A/B domain as required for association with ELK1. The mapping data were validated by GST (glutathione S-transferase)-pulldown and BRET (bioluminescence resonance energy transfer) assays. Comparison of the relative contributions of the interacting motifs/segments in ELK1 and AR to coactivation of ELK1 by AR suggested a parallel mode of binding of AR and ELK1 polypeptides. Growth of PCa cells was partially inhibited by deletion of the upstream segment in AR and nearly fully inhibited by deletion of the downstream segment. Our studies have identified two peptide segments in AR that mediate the functional association of AR with its two docking sites in ELK1. Identification of the ELK1 recognition sites in AR should enable further structural studies of the ELK1–AR interaction and rational design of small molecule drugs to disrupt this interaction.

中文翻译：

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雄激素受体中ELK1相互作用肽段的鉴定

前列腺癌 (PCa) 的生长需要通过 ETS 结构域转录因子 ELK1 将雄激素受体 (AR) 束缚到染色质，以共激活关键的细胞增殖基因。破坏 ELK1-AR 复合物是一种经过验证的治疗干预 PCa 的潜在手段。AR 通过 AR 的氨基末端结构域（A/B 结构域）将其两个 ERK 对接位点与 ELK1 结合起来。使用哺乳动物双杂交试验，我们现在在 A/B 结构域中的肽段 358-457 和 514-557 中功能映射了与 ELK1 结合所需的氨基酸。映射数据通过 GST（谷胱甘肽 S-转移酶）下拉和 BRET（生物发光共振能量转移）测定进行验证。比较 ELK1 和 AR 中相互作用的基序/片段对 AR 共激活 ELK1 的相对贡献表明 AR 和 ELK1 多肽的结合模式是平行的。PCa 细胞的生长被 AR 中上游段的缺失部分抑制，而下游段的缺失几乎完全抑制了 PCa 细胞的生长。我们的研究已经确定了 AR 中的两个肽段，它们介导 AR 与其在 ELK1 中的两个对接位点的功能关联。鉴定 AR 中的 ELK1 识别位点应该能够进一步研究 ELK1-AR 相互作用的结构，并合理设计小分子药物以破坏这种相互作用。PCa 细胞的生长被 AR 中上游段的缺失部分抑制，而下游段的缺失几乎完全抑制了 PCa 细胞的生长。我们的研究已经确定了 AR 中的两个肽段，它们介导 AR 与其在 ELK1 中的两个对接位点的功能关联。鉴定 AR 中的 ELK1 识别位点应该能够进一步研究 ELK1-AR 相互作用的结构，并合理设计小分子药物以破坏这种相互作用。PCa 细胞的生长被 AR 中上游段的缺失部分抑制，而下游段的缺失几乎完全抑制了 PCa 细胞的生长。我们的研究已经确定了 AR 中的两个肽段，它们介导 AR 与其在 ELK1 中的两个对接位点的功能关联。鉴定 AR 中的 ELK1 识别位点应该能够进一步研究 ELK1-AR 相互作用的结构，并合理设计小分子药物以破坏这种相互作用。