Increasing studies suggest that circular RNAs (circRNAs) are critical regulators of cancer development and progression. However, the biological roles and mechanisms of circRNAs in gastric cancer (GC) remain largely unknown. We identified the differentially expressed circRNAs in GC by analyzing Gene Expression Omnibus (GEO) datasets. We explored the biological roles of circRNAs in GC by in vitro functional assays and in vivo animal studies. We performed tagged RNA affinity purification (TRAP), RNA immunoprecipitation (RIP), mass spectrometry (MS), RNA sequencing, luciferase reporter assays, and rescue experiments to investigate the mechanism of circRNAs in GC. Downregulated expression of circular RNA EIF4G3 (circEIF4G3; hsa_circ_0007991) was found in GC and was associated with poor clinical outcomes. Overexpression of circEIF4G3 suppressed GC growth and metastasis through the inhibition of β-catenin signaling, whereas knockdown of circEIF4G3 showed the opposite effects. Mechanistic studies revealed that circEIF4G3 bound to δ-catenin protein to promote its TRIM25-mediated ubiquitin degradation and interacted with miR-4449 to upregulate SIK1 expression. Our findings uncovered a tumor suppressor function of circEIF4G3 in GC through the regulation of δ-catenin protein stability and miR-4449/SIK1 axis. CircEIF4G3 may act as a promising prognostic biomarker and therapeutic target for GC.

中文翻译：

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环状 RNA EIF4G3 通过促进 δ-catenin 泛素降解和上调 SIK1 抑制 β-catenin 抑制胃癌进展

越来越多的研究表明，环状 RNA (circRNA) 是癌症发展和进展的关键调节因子。然而，环状RNA在胃癌（GC）中的生物学作用和机制仍然很大程度上未知。我们通过分析基因表达综合 (GEO) 数据集确定了 GC 中差异表达的 circRNA。我们通过体外功能测定和体内动物研究探索了 circRNA 在 GC 中的生物学作用。我们进行了标记 RNA 亲和纯化 (TRAP)、RNA 免疫沉淀 (RIP)、质谱 (MS)、RNA 测序、荧光素酶报告基因分析和拯救实验，以研究 GC 中 circRNA 的机制。在 GC 中发现了环状 RNA EIF4G3 (circEIF4G3; hsa_circ_0007991) 的下调表达，并且与不良的临床结果相关。circEIF4G3 的过表达通过抑制 β-catenin 信号传导来抑制 GC 生长和转移，而 circEIF4G3 的敲低则显示出相反的效果。机制研究表明，circEIF4G3 与 δ-catenin 蛋白结合以促进其 TRIM25 介导的泛素降解，并与 miR-4449 相互作用以上调 SIK1 的表达。我们的研究结果通过调节 δ-catenin 蛋白稳定性和 miR-4449/SIK1 轴揭示了 circEIF4G3 在 GC 中的抑癌功能。CircEIF4G3 可作为 GC 的有前途的预后生物标志物和治疗靶点。机制研究表明，circEIF4G3 与 δ-catenin 蛋白结合以促进其 TRIM25 介导的泛素降解，并与 miR-4449 相互作用以上调 SIK1 的表达。我们的研究结果通过调节 δ-catenin 蛋白稳定性和 miR-4449/SIK1 轴揭示了 circEIF4G3 在 GC 中的抑癌功能。CircEIF4G3 可作为 GC 的有前途的预后生物标志物和治疗靶点。机制研究表明，circEIF4G3 与 δ-catenin 蛋白结合以促进其 TRIM25 介导的泛素降解，并与 miR-4449 相互作用以上调 SIK1 的表达。我们的研究结果通过调节 δ-catenin 蛋白稳定性和 miR-4449/SIK1 轴揭示了 circEIF4G3 在 GC 中的抑癌功能。CircEIF4G3 可作为 GC 的有前途的预后生物标志物和治疗靶点。