Patients with refractory relapsed multiple myeloma (RRMM) respond to Elotuzumab (Elo) and lenalidomide (Len) combination treatment. The mechanisms underlying this observation are not fully understood. Furthermore, predictive biomarkers of response have not been revealed to date. To address these issues, we used a humanized myeloma mouse model and adoptive transfer of human NK cells to show that Elo and Len treatment controlled myeloma growth, and this was mediated through CD16 on NK cells. In co-culture studies, we showed that PBMCs from a subset of RRMM patients were effective killers of OPM2 myeloma cells when treated with Elo and Len, and this was associated with significantly increased expression of CD54 expression on OPM2 cells. Furthermore, Elo and Len induced OPM2 cell killing and increased OPM2 CD54 expression was dependent on both monocytes and NK cells, and was not mediated by soluble factors alone. At the transcript level, Elo and Len treatment significantly increased OPM2 myeloma cell expression of genes for trafficking and adhesion molecules, NK cell activation ligands and antigen presentation molecules. In conclusion, our findings suggest that MM patients require Elo and Len-mediated upregulation of CD54 on the autologous myeloma cells, in combination with NK cells and monocytes to mediate an effective anti-tumour response. Further, our data suggest that increased myeloma cell CD54 expression levels could be a powerful predictive biomarker for response to Elo and Len treatment.

中文翻译：

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elotuzumab 和来那度胺联合治疗的疗效取决于 NK 细胞、单核细胞和骨髓瘤细胞之间的串扰。

难治性复发多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者对埃罗妥珠单抗 (Elo) 和来那度胺 (Len) 联合治疗有反应。这一观察结果背后的机制尚不完全清楚。此外，迄今为止尚未揭示反应的预测性生物标志物。为了解决这些问题，我们使用人源化骨髓瘤小鼠模型和人类 NK 细胞的过继转移来证明 Elo 和 Len 治疗控制了骨髓瘤的生长，这是通过 NK 细胞上的 CD16 介导的。在共培养研究中，我们发现当用 Elo 和 Len 治疗时，来自 RRMM 患者子集的 PBMC 是 OPM2 骨髓瘤细胞的有效杀手，并且这与 OPM2 细胞上 CD54 表达的表达显着增加有关。此外，Elo 和 Len 诱导 OPM2 细胞杀伤并增加 OPM2 CD54 表达依赖于单核细胞和 NK 细胞，并且不是由可溶性因子单独介导的。在转录本水平，Elo 和 Len 治疗显着增加了 OPM2 骨髓瘤细胞运输和粘附分子、NK 细胞激活配体和抗原呈递分子基因的表达。总之，我们的研究结果表明，MM 患者需要 Elo 和 Len 介导的自体骨髓瘤细胞上 CD54 的上调，结合 NK 细胞和单核细胞来介导有效的抗肿瘤反应。此外，我们的数据表明，增加的骨髓瘤细胞 CD54 表达水平可能是对 Elo 和 Len 治疗反应的有力预测生物标志物。Elo 和 Len 治疗显着增加了运输和粘附分子、NK 细胞激活配体和抗原呈递分子基因的 OPM2 骨髓瘤细胞表达。总之，我们的研究结果表明，MM 患者需要 Elo 和 Len 介导的自体骨髓瘤细胞上 CD54 的上调，结合 NK 细胞和单核细胞来介导有效的抗肿瘤反应。此外，我们的数据表明，增加的骨髓瘤细胞 CD54 表达水平可能是对 Elo 和 Len 治疗反应的有力预测生物标志物。Elo 和 Len 治疗显着增加了运输和粘附分子、NK 细胞激活配体和抗原呈递分子基因的 OPM2 骨髓瘤细胞表达。总之，我们的研究结果表明，MM 患者需要 Elo 和 Len 介导的自体骨髓瘤细胞上 CD54 的上调，结合 NK 细胞和单核细胞来介导有效的抗肿瘤反应。此外，我们的数据表明，增加的骨髓瘤细胞 CD54 表达水平可能是对 Elo 和 Len 治疗反应的有力预测生物标志物。我们的研究结果表明，MM 患者需要 Elo 和 Len 介导的自体骨髓瘤细胞上 CD54 的上调，结合 NK 细胞和单核细胞来介导有效的抗肿瘤反应。此外，我们的数据表明，增加的骨髓瘤细胞 CD54 表达水平可能是对 Elo 和 Len 治疗反应的有力预测生物标志物。我们的研究结果表明，MM 患者需要 Elo 和 Len 介导的自体骨髓瘤细胞上 CD54 的上调，结合 NK 细胞和单核细胞来介导有效的抗肿瘤反应。此外，我们的数据表明，增加的骨髓瘤细胞 CD54 表达水平可能是对 Elo 和 Len 治疗反应的有力预测生物标志物。