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Systemically targeted cancer immunotherapy and gene delivery using transmorphic particles
EMBO Molecular Medicine ( IF 9.0 ) Pub Date : 2022-06-27 , DOI: 10.15252/emmm.202115418 Paladd Asavarut 1 , Sajee Waramit 1 , Keittisak Suwan 1 , Gert J K Marais 1 , Aitthiphon Chongchai 1, 2 , Surachet Benjathummarak 1, 3 , Mariam Al-Bahrani 1 , Paula Vila-Gomez 1 , Matthew Williams 4 , Prachya Kongtawelert 2 , Teerapong Yata 1 , Amin Hajitou 1
EMBO Molecular Medicine ( IF 9.0 ) Pub Date : 2022-06-27 , DOI: 10.15252/emmm.202115418 Paladd Asavarut 1 , Sajee Waramit 1 , Keittisak Suwan 1 , Gert J K Marais 1 , Aitthiphon Chongchai 1, 2 , Surachet Benjathummarak 1, 3 , Mariam Al-Bahrani 1 , Paula Vila-Gomez 1 , Matthew Williams 4 , Prachya Kongtawelert 2 , Teerapong Yata 1 , Amin Hajitou 1
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Immunotherapy is a powerful tool for cancer treatment, but the pleiotropic nature of cytokines and immunological agents strongly limits clinical translation and safety. To address this unmet need, we designed and characterised a systemically targeted cytokine gene delivery system through transmorphic encapsidation of human recombinant adeno-associated virus DNA using coat proteins from a tumour-targeted bacteriophage (phage). We show that Transmorphic Phage/AAV (TPA) particles provide superior delivery of transgenes over current phage-derived vectors through greater diffusion across the extracellular space and improved intracellular trafficking. We used TPA to target the delivery of cytokine-encoding transgenes for interleukin-12 (IL12), and novel isoforms of IL15 and tumour necrosis factor alpha (TNF ) for tumour immunotherapy. Our results demonstrate selective and efficient gene delivery and immunotherapy against solid tumours in vivo, without harming healthy organs. Our transmorphic particle system provides a promising modality for safe and effective gene delivery, and cancer immunotherapies through cross-species complementation of two commonly used viruses.
中文翻译:
使用变形粒子进行系统性靶向癌症免疫治疗和基因递送
免疫疗法是癌症治疗的强大工具,但细胞因子和免疫制剂的多效性极大地限制了临床转化和安全性。为了解决这一未满足的需求,我们通过使用来自肿瘤靶向噬菌体(噬菌体)的外壳蛋白对人重组腺相关病毒 DNA 进行变形包壳,设计并表征了系统靶向细胞因子基因传递系统。我们发现,与目前的噬菌体衍生载体相比,变形噬菌体/AAV (TPA) 颗粒通过在细胞外空间更大的扩散和改善的细胞内运输提供了更好的转基因递送。我们使用 TPA 来靶向递送细胞因子编码白细胞介素 12 (IL12) 的转基因以及 IL15 和肿瘤坏死因子 α (TNF) 的新型亚型)用于肿瘤免疫治疗。我们的结果证明了针对体内实体瘤的选择性和有效的基因递送和免疫疗法,而不损害健康器官。我们的变形粒子系统通过两种常用病毒的跨物种互补,为安全有效的基因传递和癌症免疫疗法提供了一种有前景的方式。
更新日期:2022-06-27
中文翻译:
使用变形粒子进行系统性靶向癌症免疫治疗和基因递送
免疫疗法是癌症治疗的强大工具,但细胞因子和免疫制剂的多效性极大地限制了临床转化和安全性。为了解决这一未满足的需求,我们通过使用来自肿瘤靶向噬菌体(噬菌体)的外壳蛋白对人重组腺相关病毒 DNA 进行变形包壳,设计并表征了系统靶向细胞因子基因传递系统。我们发现,与目前的噬菌体衍生载体相比,变形噬菌体/AAV (TPA) 颗粒通过在细胞外空间更大的扩散和改善的细胞内运输提供了更好的转基因递送。我们使用 TPA 来靶向递送细胞因子编码白细胞介素 12 (IL12) 的转基因以及 IL15 和肿瘤坏死因子 α (TNF) 的新型亚型)用于肿瘤免疫治疗。我们的结果证明了针对体内实体瘤的选择性和有效的基因递送和免疫疗法,而不损害健康器官。我们的变形粒子系统通过两种常用病毒的跨物种互补,为安全有效的基因传递和癌症免疫疗法提供了一种有前景的方式。