Purpose: To evaluate the anticancer effects of cabozantinib, temozolomide, and their combination in uterine sarcoma cell lines and mouse xenograft models. Experimental Design: Human uterine sarcoma cell lines (SK-LMS-1, SK-UT-1, MES-SA, and SKN) were used to evaluate the anticancer activity of cabozantinib, temozolomide, and their combination. The optimal dose of each drug was determined by MTT assay. Cell proliferation and apoptosis were assessed 48 and 72 hours after the drug treatments. The tumor weights were measured in an SK-LMS-1 xenograft mouse model and a patient-derived xenograft (PDX) model of leiomyosarcoma treated with cabozantinib, temozolomide, or both. Results: Given individually, cabozantinib and temozolomide each significantly decreased the growth and viability of cells. This inhibitory effect was more pronounced when cabozantinib (0.50 μmol/L) and temozolomide (0.25 or 0.50 mmol/L) were co-administered (P < 0.05). The combination of the drugs also significantly increased apoptosis in all cells. Moreover, this effect was consistently observed in patient-derived leiomyosarcoma cells. In vivo studies with SK-LMS-1 cell xenografts and the PDX model with leiomyosarcoma demonstrated that combined treatment with cabozantinib (5 mg/kg/d, per os administration) and temozolomide (5 mg/kg/d, per os administration) synergistically decreased tumor growth (both P < 0.05). Conclusions: The addition of cabozantinib to temozolomide offers synergistic anticancer effects in uterine sarcoma cell lines and xenograft mouse models, including PDX. These results warrant further investigation in a clinical trial.

中文翻译：

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卡博替尼和替莫唑胺联合治疗子宫肉瘤的抗癌活性

目的：评估卡博替尼、替莫唑胺及其组合在子宫肉瘤细胞系和小鼠异种移植模型中的抗癌作用。实验设计：使用人子宫肉瘤细胞系（SK-LMS-1、SK-UT-1、MES-SA 和 SKN）评估卡博替尼、替莫唑胺及其组合的抗癌活性。通过MTT法确定各药物的最佳剂量。药物处理后48和72小时评估细胞增殖和凋亡。在 SK-LMS-1 异种移植小鼠模型和用卡博替尼、替莫唑胺或两者治疗的患者来源的平滑肌肉瘤异种移植 (PDX) 模型中测量肿瘤重量。结果：单独给予卡博替尼和替莫唑胺均显着降低细胞的生长和活力。当卡博替尼（0.50 μmol/L）和替莫唑胺（0.25或0.50 mmol/L）联合给药时，这种抑制作用更加明显（P＜0.05）。药物组合还显着增加了所有细胞的凋亡。此外，在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中一致观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。50μmol/L)和替莫唑胺(0.25或0.50mmol/L)共同给药(P＜0.05)。药物组合还显着增加了所有细胞的凋亡。此外，在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中一致观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。50μmol/L)和替莫唑胺(0.25或0.50mmol/L)共同给药(P＜0.05)。药物组合还显着增加了所有细胞的凋亡。此外，在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中一致观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。05）。药物组合还显着增加了所有细胞的凋亡。此外，在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中一致观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。05）。药物组合还显着增加了所有细胞的凋亡。此外，在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中一致观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中始终观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。在患者来源的平滑肌肉瘤细胞中始终观察到这种效应。SK-LMS-1 细胞异种移植物和平滑肌肉瘤 PDX 模型的体内研究表明，卡博替尼（5 mg/kg/d，口服给药）和替莫唑胺（5 mg/kg/d，口服给药）联合治疗具有协同作用。肿瘤生长减少（P < 0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。口服给药）协同减少肿瘤生长（均P＜0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。口服给药）协同减少肿瘤生长（均P＜0.05）。结论：在替莫唑胺中添加卡博替尼可在子宫肉瘤细胞系和异种移植小鼠模型（包括 PDX）中提供协同抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。