Purpose: To study the biology and identify markers of severe cytokine release syndrome (CRS) and immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome (ICANS) in children after chimeric antigen receptor T-cell (CAR T) treatment. Experimental Design: We used comprehensive proteomic profiling to measure over 1,400 serum proteins at multiple serial timepoints in a cohort of patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with the CD19-targeted CAR T CTL019 on two clinical trials. Results: We identified fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) and mast cell immunoglobulin-like receptor 1 (MILR1) as preinfusion predictive biomarkers of severe CRS. We demonstrated that CRS is an IFNγ-driven process with a protein signature overlapping with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). We identified IL18 as a potentially targetable cytokine associated with the development of ICANS. Conclusions: We identified preinfusion biomarkers that can be used to predict severe CRS with a sensitivity, specificity, and accuracy superior to the current gold standard of disease burden. We demonstrated the fundamental role of the IFNγ pathway in driving CRS, suggesting CRS and carHLH are overlapping rather than distinct phenomena, an observation with important treatment implications. We identified IL18 as a possible targetable cytokine in ICANS, providing rationale for IL18 blocking therapies to be translated into clinical trials in ICANS.

中文翻译：

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接受 CAR T19 的 B 细胞 ALL 患者细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征患者的全面血清蛋白质组分析

目的：研究嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T) 治疗后儿童严重细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的生物学特征并确定其标志物。实验设计：我们在两项临床试验中使用了全面的蛋白质组学分析，在多个连续时间点测量了一组接受 CD19 靶向 CAR T CTL019 治疗的 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者的 1,400 多种血清蛋白。结果：我们确定 fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 和肥大细胞免疫球蛋白样受体 1 (MILR1) 作为严重 CRS 的输注前预测生物标志物。我们证明 CRS 是 IFNγ 驱动的过程，其蛋白质特征与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 重叠。我们确定 IL18 是与 ICANS 发展相关的潜在靶向细胞因子。结论：我们确定了可用于预测严重 CRS 的输注前生物标志物，其敏感性、特异性和准确性优于当前疾病负担的金标准。我们证明了 IFNγ 通路在驱动 CRS 中的基本作用，表明 CRS 和 carHLH 是重叠的而不是不同的现象，这一观察结果具有重要的治疗意义。我们在 ICANS 中确定 IL18 是一种可能的靶向细胞因子，为将 IL18 阻断疗法转化为 ICANS 临床试验提供了理论基础。其准确性优于当前疾病负担的黄金标准。我们证明了 IFNγ 通路在驱动 CRS 中的基本作用，表明 CRS 和 carHLH 是重叠的而不是不同的现象，这一观察结果具有重要的治疗意义。我们在 ICANS 中确定 IL18 是一种可能的靶向细胞因子，为将 IL18 阻断疗法转化为 ICANS 临床试验提供了理论基础。其准确性优于当前疾病负担的黄金标准。我们证明了 IFNγ 通路在驱动 CRS 中的基本作用，表明 CRS 和 carHLH 是重叠的而不是不同的现象，这一观察结果具有重要的治疗意义。我们在 ICANS 中确定 IL18 是一种可能的靶向细胞因子，为将 IL18 阻断疗法转化为 ICANS 临床试验提供了理论基础。