Physiologic and pathogenic IL7-receptor (IL7R) induced signaling provokes glucocorticoid resistance in a subset of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) patients. Activation of downstream STAT5 has been suggested to cause steroid resistance through upregulation of anti-apoptotic BCL2, one of its downstream target genes. Here, we demonstrate that isolated STAT5 signaling in various T-ALL cell models is insufficient to raise cellular steroid resistance despite upregulation of BCL2 and BCL-XL. Upregulation of anti-apoptotic BCL2 and BCLXL in STAT5-activated T-ALL cells require steroid-induced activation of NR3C1. For the BCLXL locus, this is facilitated by a concerted action of NR3C1 and activated STAT5 molecules at two STAT5-regulatory sites, whereas for the BCL2 locus this is facilitated by binding of NR3C1 at a STAT5 binding motif. In contrast, STAT5 occupancy at glucocorticoid response elements (GREs) does not affect the expression of NR3C1 target genes. Strong upregulation of BIM, a NR3C1 pro-apoptotic target gene, upon prednisolone treatment can counterbalance NR3C1/STAT5-induced BCL2 and BCL-XL expression downstream of IL7-induced or pathogenic IL7R signaling. This explains why isolated STAT5 activation does not directly impair the steroid response. Our study suggests that STAT5 activation only contributes to steroid resistance in combination with cellular defects or alternative signaling routes that disable the pro-apoptotic and steroid-induced BIM response.

中文翻译：

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尽管糖皮质激素治疗后 BCL2 和 BCLXL 被激活，但 STAT5 不会在 T 细胞急性淋巴细胞白血病中引发类固醇耐药性。

生理和致病性 IL7 受体 (IL7R) 诱导的信号转导会在一部分儿童 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者中引起糖皮质激素耐药性。已表明下游 STAT5 的激活通过抗凋亡 BCL2（其下游靶基因之一）的上调引起类固醇抗性。在这里，我们证明尽管 BCL2 和 BCL-XL 上调，但各种 T-ALL 细胞模型中孤立的 STAT5 信号不足以提高细胞类固醇耐药性。STAT5 激活的 T-ALL 细胞中抗凋亡 BCL2 和 BCLXL 的上调需要类固醇诱导的 NR3C1 激活。对于 BCLXL 基因座，这是通过 NR3C1 和激活的 STAT5 分子在两个 STAT5 调节位点的协同作用促进的，而对于 BCL2 基因座，这是通过 NR3C1 在 STAT5 结合基序上的结合促进的。相反，糖皮质激素反应元件 (GRE) 的 STAT5 占用不影响 NR3C1 靶基因的表达。BIM 是一种 NR3C1 促凋亡靶基因，在泼尼松龙治疗后的强烈上调可以抵消 NR3C1/STAT5 诱导的 BCL2 和 BCL-XL 在 IL7 诱导或致病性 IL7R 信号传导下游的表达。这解释了为什么孤立的 STAT5 激活不会直接损害类固醇反应。我们的研究表明，STAT5 激活只会导致类固醇耐药性与细胞缺陷或替代信号通路相结合，这些通路会禁用促细胞凋亡和类固醇诱导的 BIM 反应。泼尼松龙治疗后可以平衡 NR3C1/STAT5 诱导的 BCL2 和 BCL-XL 在 IL7 诱导或致病性 IL7R 信号传导下游的表达。这解释了为什么孤立的 STAT5 激活不会直接损害类固醇反应。我们的研究表明，STAT5 激活只会导致类固醇耐药性与细胞缺陷或替代信号通路相结合，这些通路会禁用促细胞凋亡和类固醇诱导的 BIM 反应。泼尼松龙治疗后可以平衡 NR3C1/STAT5 诱导的 BCL2 和 BCL-XL 在 IL7 诱导或致病性 IL7R 信号传导下游的表达。这解释了为什么孤立的 STAT5 激活不会直接损害类固醇反应。我们的研究表明，STAT5 激活只会导致类固醇耐药性与细胞缺陷或替代信号通路相结合，这些通路会禁用促细胞凋亡和类固醇诱导的 BIM 反应。