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Transcriptome-Wide Mapping of Small-Molecule RNA-Binding Sites in Cells Informs an Isoform-Specific Degrader of QSOX1 mRNA
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-06-23 , DOI: 10.1021/jacs.2c01929 Yuquan Tong 1 , Quentin M R Gibaut 1 , Warren Rouse 2 , Jessica L Childs-Disney 1 , Blessy M Suresh 1 , Daniel Abegg 1 , Shruti Choudhary 1 , Yoshihiro Akahori 1 , Alexander Adibekian 1 , Walter N Moss 2 , Matthew D Disney 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-06-23 , DOI: 10.1021/jacs.2c01929 Yuquan Tong 1 , Quentin M R Gibaut 1 , Warren Rouse 2 , Jessica L Childs-Disney 1 , Blessy M Suresh 1 , Daniel Abegg 1 , Shruti Choudhary 1 , Yoshihiro Akahori 1 , Alexander Adibekian 1 , Walter N Moss 2 , Matthew D Disney 1
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The interactions between cellular RNAs in MDA-MB-231 triple negative breast cancer cells and a panel of small molecules appended with a diazirine cross-linking moiety and an alkyne tag were probed transcriptome-wide in live cells. The alkyne tag allows for facile pull-down of cellular RNAs bound by each small molecule, and the enrichment of each RNA target defines the compound’s molecular footprint. Among the 34 chemically diverse small molecules studied, six bound and enriched cellular RNAs. The most highly enriched interaction occurs between the novel RNA-binding compound F1 and a structured region in the 5′ untranslated region of quiescin sulfhydryl oxidase 1 isoform a (QSOX1-a), not present in isoform b. Additional studies show that F1 specifically bound RNA over DNA and protein; that is, we studied the entire DNA, RNA, and protein interactome. This interaction was used to design a ribonuclease targeting chimera (RIBOTAC) to locally recruit Ribonuclease L to degrade QSOX1 mRNA in an isoform-specific manner, as QSOX1-a, but not QSOX1-b, mRNA and protein levels were reduced. The RIBOTAC alleviated QSOX1-mediated phenotypes in cancer cells. This approach can be broadly applied to discover ligands that bind RNA in cells, which could be bioactive themselves or augmented with functionality such as targeted degradation.
中文翻译：
细胞中小分子 RNA 结合位点的全转录组图谱为 QSOX1 mRNA 的异构体特异性降解提供信息
MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞中的细胞 RNA 与一组附加有二嗪交联部分和炔标签的小分子之间的相互作用在活细胞的转录组范围内进行了探测。炔标签可以轻松下拉每个小分子结合的细胞 RNA，并且每个 RNA 靶标的富集定义了化合物的分子足迹。在研究的 34 种化学上不同的小分子中，有 6 种结合并富集了细胞 RNA。最高度富集的相互作用发生在新型 RNA 结合化合物 F1 和静默素硫氢基氧化酶 1 亚型 a ( QSOX1-a) 5' 非翻译区的结构区域之间。)，不存在于同种型 b 中。其他研究表明，F1 特异性结合 RNA 而不是 DNA 和蛋白质；也就是说，我们研究了整个 DNA、RNA 和蛋白质相互作用组。这种相互作用被用来设计一种核糖核酸酶靶向嵌合体 (RIBOTAC)，以局部招募核糖核酸酶 L ，以异构体特异性方式降解QSOX1 mRNA，因为QSOX1-a而非QSOX1-b mRNA 和蛋白质水平降低。RIBOTAC 减轻了癌细胞中QSOX1介导的表型。这种方法可广泛应用于发现细胞中结合 RNA 的配体，这些配体本身可以具有生物活性，也可以通过靶向降解等功能进行增强。
更新日期：2022-06-23
中文翻译：
细胞中小分子 RNA 结合位点的全转录组图谱为 QSOX1 mRNA 的异构体特异性降解提供信息
MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞中的细胞 RNA 与一组附加有二嗪交联部分和炔标签的小分子之间的相互作用在活细胞的转录组范围内进行了探测。炔标签可以轻松下拉每个小分子结合的细胞 RNA，并且每个 RNA 靶标的富集定义了化合物的分子足迹。在研究的 34 种化学上不同的小分子中，有 6 种结合并富集了细胞 RNA。最高度富集的相互作用发生在新型 RNA 结合化合物 F1 和静默素硫氢基氧化酶 1 亚型 a ( QSOX1-a) 5' 非翻译区的结构区域之间。)，不存在于同种型 b 中。其他研究表明，F1 特异性结合 RNA 而不是 DNA 和蛋白质；也就是说，我们研究了整个 DNA、RNA 和蛋白质相互作用组。这种相互作用被用来设计一种核糖核酸酶靶向嵌合体 (RIBOTAC)，以局部招募核糖核酸酶 L ，以异构体特异性方式降解QSOX1 mRNA，因为QSOX1-a而非QSOX1-b mRNA 和蛋白质水平降低。RIBOTAC 减轻了癌细胞中QSOX1介导的表型。这种方法可广泛应用于发现细胞中结合 RNA 的配体，这些配体本身可以具有生物活性，也可以通过靶向降解等功能进行增强。
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