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Dissecting the role of protein phosphorylation: a chemical biology toolbox
Chemical Society Reviews ( IF 40.4 ) Pub Date : 2022-06-21 , DOI: 10.1039/d1cs00991e Tim Bilbrough 1 , Emanuele Piemontese 1 , Oliver Seitz 1
Chemical Society Reviews ( IF 40.4 ) Pub Date : 2022-06-21 , DOI: 10.1039/d1cs00991e Tim Bilbrough 1 , Emanuele Piemontese 1 , Oliver Seitz 1
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Protein phosphorylation is a crucial regulator of protein and cellular function, yet, despite identifying an enormous number of phosphorylation sites, the role of most is still unclear. Each phosphoform, the particular combination of phosphorylations, of a protein has distinct and diverse biological consequences. Aberrant phosphorylation is implicated in the development of many diseases. To investigate their function, access to defined protein phosphoforms is essential. Materials obtained from cells often are complex mixtures. Recombinant methods can provide access to defined phosphoforms if site-specifically acting kinases are known, but the methods fail to provide homogenous material when several amino acid side chains compete for phosphorylation. Chemical and chemoenzymatic synthesis has provided an invaluable toolbox to enable access to previously unreachable phosphoforms of proteins. In this review, we selected important tools that enable access to homogeneously phosphorylated protein and discuss examples that demonstrate how they can be applied. Firstly, we discuss the synthesis of phosphopeptides and proteins through chemical and enzymatic means and their advantages and limitations. Secondly, we showcase illustrative examples that applied these tools to answer biological questions pertaining to proteins involved in signal transduction, control of transcription, neurodegenerative diseases and aggregation, apoptosis and autophagy, and transmembrane proteins. We discuss the opportunities and challenges in the field.
中文翻译：
剖析蛋白质磷酸化的作用：一个化学生物学工具箱
蛋白质磷酸化是蛋白质和细胞功能的关键调节因子，然而，尽管确定了大量的磷酸化位点，但大多数的作用仍不清楚。蛋白质的每种磷酸化形式，即磷酸化的特定组合，都具有独特而多样的生物学后果。异常磷酸化与许多疾病的发展有关。为了研究它们的功能，获得定义的蛋白质磷酸化形式是必不可少的。从细胞中获得的材料通常是复杂的混合物。如果已知位点特异性作用的激酶，重组方法可以提供对确定的磷酸形式的访问，但是当几个氨基酸侧链竞争磷酸化时，该方法无法提供同质材料。化学和化学酶合成提供了一个宝贵的工具箱，使人们能够获得以前无法达到的蛋白质磷酸形式。在这篇综述中，我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示如何应用它们的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示它们如何应用的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示它们如何应用的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。
更新日期：2022-06-21
中文翻译：
剖析蛋白质磷酸化的作用：一个化学生物学工具箱
蛋白质磷酸化是蛋白质和细胞功能的关键调节因子，然而，尽管确定了大量的磷酸化位点，但大多数的作用仍不清楚。蛋白质的每种磷酸化形式，即磷酸化的特定组合，都具有独特而多样的生物学后果。异常磷酸化与许多疾病的发展有关。为了研究它们的功能，获得定义的蛋白质磷酸化形式是必不可少的。从细胞中获得的材料通常是复杂的混合物。如果已知位点特异性作用的激酶，重组方法可以提供对确定的磷酸形式的访问，但是当几个氨基酸侧链竞争磷酸化时，该方法无法提供同质材料。化学和化学酶合成提供了一个宝贵的工具箱，使人们能够获得以前无法达到的蛋白质磷酸形式。在这篇综述中，我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示如何应用它们的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示它们如何应用的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们选择了能够获得均质磷酸化蛋白质的重要工具，并讨论了展示它们如何应用的示例。首先，我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。我们讨论了通过化学和酶促方法合成磷酸肽和蛋白质及其优点和局限性。其次，我们展示了应用这些工具来回答与信号转导、转录控制、神经退行性疾病和聚集、细胞凋亡和自噬以及跨膜蛋白有关的蛋白质的生物学问题的说明性示例。我们讨论了该领域的机遇和挑战。
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