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Discovery of Clinical Candidate NTQ1062 as a Potent and Bioavailable Akt Inhibitor for the Treatment of Human Tumors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-06-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00527 Changyou Ma 1 , Jian Wu 1 , Lei Wang , Xiaojun Ji 1 , Yebin Wu 1 , Lei Miao 1 , Donghui Chen 1 , Linlin Zhang 1 , Youzhi Wu 1 , Haiwei Feng 1 , Ying Tang 1 , Qiuhua Zhou 1 , Junjie Pei 1 , Xule Yang 2 , Dan Xu 1 , Qidong You , Yuan Xie 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-06-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00527 Changyou Ma 1 , Jian Wu 1 , Lei Wang , Xiaojun Ji 1 , Yebin Wu 1 , Lei Miao 1 , Donghui Chen 1 , Linlin Zhang 1 , Youzhi Wu 1 , Haiwei Feng 1 , Ying Tang 1 , Qiuhua Zhou 1 , Junjie Pei 1 , Xule Yang 2 , Dan Xu 1 , Qidong You , Yuan Xie 2
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Akt has emerged as an exciting target in oncology due to its critical roles in proliferation, survival, metabolism, metastasis, and invasion in tumor cells. Herein, we describe the discovery and optimization of a series of ATP-competitive Akt inhibitors that possess new chemical scaffolds and exhibit potent enzymatic activities and improved in vivo pharmacokinetic profiles. Remarkably, NTQ1062 (compound 22b) exhibited potent antitumor efficacies in vitro and in vivo, which was accomplished through the optimization of the hinge binder region and the linkage. Subsequent studies of NTQ1062 demonstrated that it possesses good oral pharmacokinetic characteristics and dose-dependent pharmacodynamic effects on downstream biomarkers. In addition, NTQ1062 exhibits a robust antitumor efficacy in xenograft models in which the PI3K-Akt-mTOR pathway was activated. Based on its ideal druglike properties, NTQ1062 is currently being evaluated in a phase I clinical trial for the treatment of advanced solid tumors (CTR20211999).
中文翻译：
发现临床候选 NTQ1062 作为治疗人类肿瘤的有效和生物可利用的 Akt 抑制剂
由于 Akt 在肿瘤细胞增殖、存活、代谢、转移和侵袭中的关键作用，Akt 已成为肿瘤学中令人兴奋的靶标。在这里，我们描述了一系列 ATP 竞争性 Akt 抑制剂的发现和优化，这些抑制剂具有新的化学支架并表现出强大的酶活性和改善的体内药代动力学特征。值得注意的是，NTQ1062（化合物22b）在体外和体内都表现出强大的抗肿瘤功效，这是通过优化铰链结合区和连接实现的。NTQ1062的后续研究表明，它具有良好的口服药代动力学特征和对下游生物标志物的剂量依赖性药效学作用。此外，NTQ1062在 PI3K-Akt-mTOR 通路被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。基于其理想的类药特性，NTQ1062目前正在I期临床试验中进行评估，用于治疗晚期实体瘤（CTR20211999）。
更新日期：2022-06-09
中文翻译：
发现临床候选 NTQ1062 作为治疗人类肿瘤的有效和生物可利用的 Akt 抑制剂
由于 Akt 在肿瘤细胞增殖、存活、代谢、转移和侵袭中的关键作用，Akt 已成为肿瘤学中令人兴奋的靶标。在这里，我们描述了一系列 ATP 竞争性 Akt 抑制剂的发现和优化，这些抑制剂具有新的化学支架并表现出强大的酶活性和改善的体内药代动力学特征。值得注意的是，NTQ1062（化合物22b）在体外和体内都表现出强大的抗肿瘤功效，这是通过优化铰链结合区和连接实现的。NTQ1062的后续研究表明，它具有良好的口服药代动力学特征和对下游生物标志物的剂量依赖性药效学作用。此外，NTQ1062在 PI3K-Akt-mTOR 通路被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。基于其理想的类药特性，NTQ1062目前正在I期临床试验中进行评估，用于治疗晚期实体瘤（CTR20211999）。
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