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Studying Lipophilicity Trends of Phosphorus Compounds by 31P-NMR Spectroscopy: A Powerful Tool for the Design of P-Containing Drugs
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-06-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00658 Ishay Columbus 1 , Lee Ghindes-Azaria 1 , Ravit Chen 1 , Lea Yehezkel 1 , Orit Redy-Keisar 1 , Gil Fridkin 1 , Dafna Amir 1 , Daniele Marciano 1 , Eyal Drug 2 , Eytan Gershonov 1 , Ziv Klausner 3 , Sigal Saphier 1 , Shlomi Elias 1 , Alexander Pevzner 4 , Yoav Eichen 5 , Galit Parvari 5 , Boris Smolkin 1 , Yossi Zafrani 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-06-09 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00658 Ishay Columbus 1 , Lee Ghindes-Azaria 1 , Ravit Chen 1 , Lea Yehezkel 1 , Orit Redy-Keisar 1 , Gil Fridkin 1 , Dafna Amir 1 , Daniele Marciano 1 , Eyal Drug 2 , Eytan Gershonov 1 , Ziv Klausner 3 , Sigal Saphier 1 , Shlomi Elias 1 , Alexander Pevzner 4 , Yoav Eichen 5 , Galit Parvari 5 , Boris Smolkin 1 , Yossi Zafrani 1
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Systematically studying the lipophilicity of phosphorus compounds is of great importance for many chemical and biological fields and particularly for medicinal chemistry. Here, we report on the study of trends in the lipophilicity of a wide set of phosphorus compounds relevant to drug design including phosphates, thiophosphates, phosphonates, thiophosphonates, bis-phosphonates, and phosphine chalcogenides. This was enabled by the development of a straightforward log P determination method for phosphorus compounds based on 31P-NMR spectroscopy. The log P values measured ranged between −3.2 and 3.6, and the trends observed were interpreted using a DFT study of the dipole moments and by H-bond basicity (pKHB) measurements of selected compounds. Clear signal separation in 31P-NMR spectroscopy grants the method high tolerability to impurities. Moreover, the wide range of chemical shifts for the phosphorus nucleus (250 to −250 ppm) enables a direct simultaneous log P determination of phosphorus compound mixtures in a single shake-flask experiment and 31P-NMR analysis.
中文翻译：
通过 31P-NMR 光谱研究磷化合物的亲脂性趋势：设计含磷药物的有力工具
系统地研究磷化合物的亲脂性对于许多化学和生物领域，尤其是药物化学具有重要意义。在这里，我们报告了一系列与药物设计相关的磷化合物的亲脂性趋势研究，包括磷酸盐、硫代磷酸盐、膦酸盐、硫代膦酸盐、双膦酸盐和膦硫族化物。这是通过开发基于31 P-NMR 光谱的磷化合物的简单 log P测定方法来实现的。测得的 log P值介于 -3.2 和 3.6 之间，观察到的趋势通过偶极矩的 DFT 研究和 H 键碱度 (p K HB) 选定化合物的测量值。31 P-NMR 光谱中清晰的信号分离使该方法对杂质具有较高的耐受性。此外，磷核的广泛化学位移（250 至 -250 ppm）能够在单个摇瓶实验和31 P-NMR 分析中直接同时测定磷化合物混合物的 log P。
更新日期：2022-06-09
中文翻译：
通过 31P-NMR 光谱研究磷化合物的亲脂性趋势：设计含磷药物的有力工具
系统地研究磷化合物的亲脂性对于许多化学和生物领域，尤其是药物化学具有重要意义。在这里，我们报告了一系列与药物设计相关的磷化合物的亲脂性趋势研究，包括磷酸盐、硫代磷酸盐、膦酸盐、硫代膦酸盐、双膦酸盐和膦硫族化物。这是通过开发基于31 P-NMR 光谱的磷化合物的简单 log P测定方法来实现的。测得的 log P值介于 -3.2 和 3.6 之间，观察到的趋势通过偶极矩的 DFT 研究和 H 键碱度 (p K HB) 选定化合物的测量值。31 P-NMR 光谱中清晰的信号分离使该方法对杂质具有较高的耐受性。此外，磷核的广泛化学位移（250 至 -250 ppm）能够在单个摇瓶实验和31 P-NMR 分析中直接同时测定磷化合物混合物的 log P。
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