摘要 急性髓性白血病 (AML) 是一种依赖于其在骨髓 (BM) 微环境中相互作用的肿瘤。LC3 相关吞噬作用 (LAP) 通过调节免疫反应（包括肿瘤免疫）来维持组织稳态。在这里，我们研究了 LAP 在 AML BM 微环境中的功能。我们使用两种同系白血病模型（HOXA9/Meis1 和 MN1）来研究 LAP 对 AML 增殖的作用。将 AML 细胞注射到 LAP 缺陷型 (LAP-/-; ATG16E230-/-) 和野生型 (WT) 小鼠中。与 WT 小鼠相比，LAP-/- 小鼠在 BM 中的 AML 植入增加，并且动物存活率降低。BM 微环境的流式细胞术 (Annexin+) 显示移植 AML 的小鼠的 BM 隔室细胞凋亡增加。这在患有 AML 的 LAP-/- 小鼠中进一步增加。BM 巨噬细胞 (MØ) (CD45+、GR1-、F4/80+ CD115INT) 的数量在 WT 和 LAP-/- 小鼠之间没有差异。接下来，我们量化了患有 AML 的 WT 和 LAP-/- 小鼠的 BM 中的 MØ 数。我们发现，与患有 AML 的 WT 动物相比，患有 AML 的 LAP-/- 小鼠中肿瘤相关 CD206+ BM MØ 的数量增加。基因表达分析显示，在 WT 移植小鼠中，与 STING 途径相关的 I 型干扰素 (IFN) 上调。STING 通路的抑制逆转了 LAP 依赖性 AML 对炎性细胞因子的抑制，表明凋亡细胞的 LAP 加工对于 STING 激活很重要。与非恶性细胞相比，AML 具有较高的 mtDNA 含量，并且由于 mtDNA 可以通过 cGAS 激活 STING 通路，我们研究了没有 mtDNA (AML ρ0) 的 AML 细胞对 STING 通路激活的影响。在 AML ρ0 细胞中诱导细胞凋亡，然后与 BM 衍生的 MØ (BMDM) 共培养 24 小时，并未激活 MØ 中的 STING 途径。相比之下，MØ 与含有凋亡 AML 细胞的线粒体共培养确实激活了 MØ STING 途径。通过 I 型 IFN 激活 STING 通路可诱导细胞毒性 T 细胞的募集，但在 LAP-/- 和移植有 AML 的 WT 动物之间的 BM 中未观察到 CD8+ T 细胞数量或激活（颗粒酶-B 和 IFN-γ）的增加。MØ 产生的 I 型 IFN 已被证明以自分泌方式起作用，因此我们研究了 MØ 在 AML 中的吞噬能力。离体分析显示，与对照相比，来自 AML 移植小鼠的 MØ 中酵母聚糖荧光珠的吞噬作用和 LAP 加工增强以及 LC3 结合。MØ 吞噬凋亡细胞需要介导 LAP 的表面 TIM-4 识别磷脂酰丝氨酸。我们发现 TIM-4 抑制增加了体内 AML 增殖。最后，TIM-4 抑制 MØ 的离体分析证实 LAP 减少。我们报告 BM MØ 通过 LAP 通过 TIM-4 处理凋亡的 AML 细胞。此外，含有 mtDNA 的 AML 凋亡小体启动 MØ STING 激活并抑制 AML 增殖。引文格式：Jamie Aaron Moore、Jayna J. Mistry、Charlotte Hellmich、Aisha Jibril、Tom Wileman、Angela Collins、Kristian M. Bowles、Stuart A. Rushworth。骨髓巨噬细胞中 LC3 相关的吞噬作用通过 TIM-4 介导的 STING 激活抑制 AML 进展[摘要]。在：美国癌症研究协会 2021 年年会论文集；2021 年 4 月 10 日至 15 日和 5 月 17 日至 21 日。费城 (PA)：AACR；癌症研究 2021；81(13_Suppl)：摘要 nr 2752。



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