For over 15 years the lytic cell death termed pyroptosis was defined by its dependency on the inflammatory caspase, caspase-1, which, upon pathogen sensing, is activated by innate immune cytoplasmic protein complexes known as inflammasomes. However, this definition of pyroptosis changed when the pore-forming protein gasdermin D (GSDMD) was identified as the caspase-1 (and caspase-11) substrate required to mediate pyroptotic cell death. Consequently, pyroptosis has been redefined as a gasdermin-dependent cell death. Studies now show that, upon liberation of the N-terminal domain, five gasdermin family members, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD and GSDME can all form plasma membrane pores to induce pyroptosis. Here, we review recent research into the diverse stimuli and cell death signaling pathways involved in the activation of gasdermins; death and toll-like receptor triggered caspase-8 activation of GSDMD or GSMDC, apoptotic caspase-3 activation of GSDME, perforin-granzyme A activation of GSDMB, and bacterial protease activation of GSDMA. We highlight findings that have begun to unravel the physiological situations and disease states that result from gasdermin signaling downstream of inflammasome activation, death receptor and mitochondrial apoptosis, and necroptosis. This new era in cell death research therefore holds significant promise in identifying how distinct, yet often networked, pyroptotic cell death pathways might be manipulated for therapeutic benefit to treat a range of malignant conditions associated with inflammation, infection and cancer.

中文翻译：

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不再与炎症小体信号结合：导致细胞焦亡的多种相互作用途径

15 多年来，被称为细胞焦亡的裂解细胞死亡的定义是它依赖于炎症性半胱天冬酶 caspase-1，后者在病原体感知时被称为炎症小体的先天免疫细胞质蛋白复合物激活。然而，当成孔蛋白 gasdermin D (GSDMD) 被鉴定为介导细胞焦亡所需的 caspase-1（和 caspase-11）底物时，焦亡的定义发生了变化。因此，细胞焦亡已被重新定义为依赖气皮素的细胞死亡。现在的研究表明，在 N 端结构域释放后，五种 gasdermin 家族成员 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD 和 GSDME 都可以形成质膜孔来诱导细胞焦亡。在这里，我们回顾了最近对涉及gasdermins 激活的各种刺激和细胞死亡信号通路的研究；死亡和 toll 样受体触发 GSDMD 或 GS​​MDC 的 caspase-8 激活、GSDME 的凋亡 caspase-3 激活、GSDMB 的穿孔素-颗粒酶 A 激活和 GSDMA 的细菌蛋白酶激活。我们强调已经开始揭示由炎症小体激活、死亡受体和线粒体凋亡以及坏死性凋亡下游的 gasdermin 信号传导引起的生理情况和疾病状态的发现。因此，细胞死亡研究的这个新时代在确定如何操纵不同但通常是网络化的细胞焦亡途径以获得治疗益处以治疗与炎症、感染和癌症相关的一系列恶性疾病方面具有重大希望。穿孔素-颗粒酶 A 激活 GSDMB，细菌蛋白酶激活 GSDMA。我们强调已经开始揭示由炎症小体激活、死亡受体和线粒体凋亡以及坏死性凋亡下游的 gasdermin 信号传导引起的生理情况和疾病状态的发现。因此，细胞死亡研究的这个新时代在确定如何操纵不同但通常是网络化的细胞焦亡途径以获得治疗益处以治疗与炎症、感染和癌症相关的一系列恶性疾病方面具有重大希望。穿孔素-颗粒酶 A 激活 GSDMB，细菌蛋白酶激活 GSDMA。我们强调已经开始揭示由炎症小体激活、死亡受体和线粒体凋亡以及坏死性凋亡下游的 gasdermin 信号传导引起的生理情况和疾病状态的发现。因此，细胞死亡研究的这个新时代在确定如何操纵不同但通常是网络化的细胞焦亡途径以获得治疗益处以治疗与炎症、感染和癌症相关的一系列恶性疾病方面具有重大希望。死亡受体和线粒体凋亡和坏死性凋亡。因此，细胞死亡研究的这个新时代在确定如何操纵不同但通常是网络化的细胞焦亡途径以获得治疗益处以治疗与炎症、感染和癌症相关的一系列恶性疾病方面具有重大希望。死亡受体和线粒体凋亡和坏死性凋亡。因此，细胞死亡研究的这个新时代在确定如何操纵不同但通常是网络化的细胞焦亡途径以获得治疗益处以治疗与炎症、感染和癌症相关的一系列恶性疾病方面具有重大希望。