The number and function of endothelial progenitor cells (EPCs) are reduced in diabetes, contributing to deteriorated vascular repair and the occurrence of cardiovascular complications. Here, we present the results of treating early diabetic dyslipidemic mice or dyslipidemic with disease-matched EPCs modified to overexpress VLA4 (VLA4-EPCs) as compared with the treatment of EPCs transfected with GFP (GFP-EPCs) as well as EPCs from healthy animals. Organ imaging of injected PKH26-stained cells showed little pulmonary first-pass effects and distribution in highly vascularized organs, with splenic removal from circulation, mostly in non-diabetic animals. Plasma measurements showed pronounced dyslipidemia in all animals and glycaemia indicative of diabetes in streptozotocin-injected animals. Echocardiographic measurements performed 3 days after the treatment showed significantly improved aortic valve function in animals treated with VLA4-overexpressing EPCs compared with GFP-EPCs, and similar results in the groups treated with healthy EPCs and VLA4-EPCs. Immunohistochemical analyses revealed active inflammation and remodelling in all groups but different profiles, with higher MMP9 and lower P-selectin levels in GFP-EPCs, treated animals. In conclusion, our experiments show that genetically modified allogeneic EPCs might be a safe treatment option, with bioavailability in the desired target compartments and the ability to preserve aortic valve function in dyslipidemia and diabetes.

中文翻译：

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VLA4 增强型异基因内皮祖细胞治疗在血脂异常和糖尿病小鼠模型中保留主动脉瓣功能

糖尿病中内皮祖细胞（EPC）的数量和功能减少，导致血管修复恶化和心血管并发症的发生。在这里，我们展示了用修饰为过表达 VLA4 (VLA4-EPCs) 的疾病匹配的 EPCs 治疗早期糖尿病血脂异常小鼠或血脂异常小鼠与用 GFP (GFP-EPCs) 以及来自健康动物的 EPCs 转染的 EPCs 的治疗的结果。 . 注射的 PKH26 染色细胞的器官成像显示几乎没有肺首过效应，并且在高度血管化的器官中分布，脾脏从循环中移除，主要是在非糖尿病动物中。血浆测量显示所有动物都有明显的血脂异常，注射链脲佐菌素的动物有糖尿病的血糖指示。治疗后 3 天进行的超声心动图测量显示，与 GFP-EPCs 相比，用过表达 VLA4 的 EPCs 治疗的动物的主动脉瓣功能显着改善，并且在用健康 EPCs 和 VLA4-EPCs 治疗的组中结果相似。免疫组织化学分析揭示了所有组的活跃炎症和重塑，但不同的特征，在 GFP-EPCs 处理的动物中具有较高的 MMP9 和较低的 P-选择素水平。总之，我们的实验表明，转基因同种异体 EPC 可能是一种安全的治疗选择，在所需的靶区具有生物利用度，并且能够在血脂异常和糖尿病中保持主动脉瓣功能。在用健康 EPC 和 VLA4-EPC 治疗的组中也有类似的结果。免疫组织化学分析揭示了所有组的活跃炎症和重塑，但不同的特征，在 GFP-EPCs 处理的动物中具有较高的 MMP9 和较低的 P-选择素水平。总之，我们的实验表明，转基因同种异体 EPC 可能是一种安全的治疗选择，在所需的靶区具有生物利用度，并且能够在血脂异常和糖尿病中保持主动脉瓣功能。在用健康 EPC 和 VLA4-EPC 治疗的组中也有类似的结果。免疫组织化学分析揭示了所有组的活跃炎症和重塑，但不同的特征，在 GFP-EPCs 处理的动物中具有较高的 MMP9 和较低的 P-选择素水平。总之，我们的实验表明，转基因同种异体 EPC 可能是一种安全的治疗选择，在所需的靶区具有生物利用度，并且能够在血脂异常和糖尿病中保持主动脉瓣功能。