Background A keloid is a disease of excessive fibrosis that is characterized by the aberrant proliferation of fibroblasts. However, the molecular mechanisms of fibroblasts during the development of keloids remain unclear. This study aims to identify new molecular targets that promote the proliferation and migration of keloid fibroblasts, providing new ideas for the prevention and treatment of keloids. Methods We utilized bioinformatics tools to analyze data from keloid fibroblasts (KFs) available in the Gene Expression Omnibus (GEO) database to identify the key genes involved in keloid development. Homeobox C6 (HOXC6) emerged as a hub gene in KFs from the GEO database was verified in keloid tissue samples and KFs using reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction, western blot (WB) and immunohistochemistry. Subsequently, the effects of downregulated HOXC6 expression on the cellular behaviors of KFs were examined by performing Cell Counting Kit-8, flow cytometry, transwell migration and WB assays. Meanwhile, we performed transcriptome sequencing and gene set enrichment analysis (GSEA) to further explore HOXC6-related mechanisms and validated the signaling pathways by performing a series of experiments. Results HOXC6 was the top-ranking hub gene of KFs in microarray datasets from GEO and was upregulated in keloid tissue samples and KFs. Downregulation of HOXC6 inhibited proliferation, migration and extracellular matrix (ECM) accumulation and promoted KF apoptosis. GSEA predicted that the hypoxia signaling pathway was associated with HOXC6 in KFs. Transcriptome sequencing suggested that the extracellular regulated protein kinase (ERK) pathway was one of the downstream pathways of HOXC6 in KFs. Our experiments confirmed that hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) upregulates HOXC6, contributing to KFs proliferation, migration, apoptosis inhibition and collagen accumulation through the ERK signaling pathway. Conclusions Our findings first revealed that HOXC6 acts as an oncogenic driver in the molecular mechanisms of fibroblasts in keloids. The HIF-1α/HOXC6/ERK axis promotes proliferation, migration and ECM production by KFs, contributing to the progression of keloids. Taken together, HOXC6 may serve as a promising novel therapeutic target and new focus for research designed to understand the pathogenesis of keloids.

中文翻译：

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瘢痕疙瘩成纤维细胞的多转录组分析揭示了 HIF-1α/HOXC6/ERK 轴在瘢痕疙瘩发育中的作用。

背景 瘢痕疙瘩是一种以成纤维细胞异常增殖为特征的过度纤维化疾病。然而，成纤维细胞在瘢痕疙瘩形成过程中的分子机制仍不清楚。本研究旨在寻找促进瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和迁移的新分子靶点，为瘢痕疙瘩的防治提供新思路。方法 我们利用生物信息学工具分析来自基因表达综合 (GEO) 数据库中可用的瘢痕疙瘩成纤维细胞 (KFs) 的数据，以确定参与瘢痕疙瘩发育的关键基因。同源框 C6 (HOXC6) 作为 GEO 数据库中 KF 中的中枢基因出现，在瘢痕疙瘩组织样本和 KF 中使用逆转录定量聚合酶链反应、蛋白质印迹 (WB) 和免疫组织化学进行了验证。随后，通过执行 Cell Counting Kit-8、流式细胞术、transwell 迁移和 WB 测定来检查下调的 HOXC6 表达对 KF 细胞行为的影响。同时，我们进行了转录组测序和基因集富集分析（GSEA），以进一步探索HOXC6相关机制，并通过一系列实验验证了信号通路。结果 HOXC6 是 GEO 微阵列数据集中 KFs 的顶级枢纽基因，在瘢痕疙瘩组织样本和 KFs 中上调。HOXC6 的下调抑制增殖、迁移和细胞外基质 (ECM) 积累并促进 KF 细胞凋亡。GSEA 预测缺氧信号通路与 KFs 中的 HOXC6 相关。转录组测序表明，细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路是 KFs 中 HOXC6 的下游通路之一。我们的实验证实，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 上调 HOXC6，通过 ERK 信号通路促进 KFs 增殖、迁移、细胞凋亡抑制和胶原蛋白积累。结论 我们的研究结果首次揭示了 HOXC6 在瘢痕疙瘩成纤维细胞的分子机制中充当致癌驱动因子。HIF-1α/HOXC6/ERK 轴促进 KFs 的增殖、迁移和 ECM 产生，有助于瘢痕疙瘩的进展。综上所述，HOXC6 可作为一种有前途的新型治疗靶点和旨在了解瘢痕疙瘩发病机制的研究的新焦点。我们的实验证实，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 上调 HOXC6，通过 ERK 信号通路促进 KFs 增殖、迁移、细胞凋亡抑制和胶原蛋白积累。结论 我们的研究结果首次揭示了 HOXC6 在瘢痕疙瘩成纤维细胞的分子机制中充当致癌驱动因子。HIF-1α/HOXC6/ERK 轴促进 KFs 的增殖、迁移和 ECM 产生，有助于瘢痕疙瘩的进展。综上所述，HOXC6 可作为一种有前途的新型治疗靶点和旨在了解瘢痕疙瘩发病机制的研究的新焦点。我们的实验证实，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 上调 HOXC6，通过 ERK 信号通路促进 KFs 增殖、迁移、细胞凋亡抑制和胶原蛋白积累。结论 我们的研究结果首次揭示了 HOXC6 在瘢痕疙瘩成纤维细胞的分子机制中充当致癌驱动因子。HIF-1α/HOXC6/ERK 轴促进 KFs 的增殖、迁移和 ECM 产生，有助于瘢痕疙瘩的进展。综上所述，HOXC6 可作为一种有前途的新型治疗靶点和旨在了解瘢痕疙瘩发病机制的研究的新焦点。结论 我们的研究结果首次揭示了 HOXC6 在瘢痕疙瘩成纤维细胞的分子机制中充当致癌驱动因子。HIF-1α/HOXC6/ERK 轴促进 KFs 的增殖、迁移和 ECM 产生，有助于瘢痕疙瘩的进展。综上所述，HOXC6 可作为一种有前途的新型治疗靶点和旨在了解瘢痕疙瘩发病机制的研究的新焦点。结论 我们的研究结果首次揭示了 HOXC6 在瘢痕疙瘩成纤维细胞的分子机制中充当致癌驱动因子。HIF-1α/HOXC6/ERK 轴促进 KFs 的增殖、迁移和 ECM 产生，有助于瘢痕疙瘩的进展。综上所述，HOXC6 可作为一种有前途的新型治疗靶点和旨在了解瘢痕疙瘩发病机制的研究的新焦点。