Sunitinib resistance can be classified into primary and secondary resistance. While accumulating research has indicated several underlying factors contributing to sunitinib resistance, the precise mechanisms in renal cell carcinoma are still unclear. RNA sequencing and m6A sequencing were used to screen for functional genes involved in sunitinib resistance. In vitro and in vivo experiments were carried out and patient samples and clinical information were obtained for clinical analysis. We identified a tumor necrosis factor receptor-associated factor, TRAF1, that was significantly increased in sunitinib-resistant cells, resistant cell-derived xenograft (CDX-R) models and clinical patients with sunitinib resistance. Silencing TRAF1 increased sunitinib-induced apoptotic and antiangiogenic effects. Mechanistically, the upregulated level of TRAF1 in sunitinib-resistant cells was derived from increased TRAF1 RNA stability, which was caused by an increased level of N6-methyladenosine (m6A) in a METTL14-dependent manner. Moreover, in vivo adeno-associated virus 9 (AAV9) -mediated transduction of TRAF1 suppressed the sunitinib-induced apoptotic and antiangiogenic effects in the CDX models, whereas knockdown of TRAF1 effectively resensitized the sunitinib-resistant CDXs to sunitinib treatment. Overexpression of TRAF1 promotes sunitinib resistance by modulating apoptotic and angiogenic pathways in a METTL14-dependent manner. Targeting TRAF1 and its pathways may be a novel pharmaceutical intervention for sunitinib-treated patients.

中文翻译：

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N6-甲基腺苷修饰的TRAF1通过在肾细胞癌中以METTL14依赖性方式调节细胞凋亡和血管生成促进舒尼替尼耐药

舒尼替尼耐药分为原发耐药和继发耐药。虽然越来越多的研究表明了导致舒尼替尼耐药的几个潜在因素，但肾细胞癌的确切机制仍不清楚。RNA测序和m6A测序用于筛选与舒尼替尼耐药相关的功能基因。进行体外和体内实验，获得患者样本和临床信息用于临床分析。我们鉴定了一种肿瘤坏死因子受体相关因子 TRAF1，该因子在舒尼替尼耐药细胞、耐药细胞衍生异种移植 (CDX-R) 模型和舒尼替尼耐药临床患者中显着增加。沉默 TRAF1 增加了舒尼替尼诱导的细胞凋亡和抗血管生成作用。机械地，舒尼替尼耐药细胞中 TRAF1 水平的上调源于 TRAF1 RNA 稳定性增加，这是由 METTL14 依赖性方式的 N6-甲基腺苷 (m6A) 水平增加引起的。此外，体内腺相关病毒 9 (AAV9) 介导的 TRAF1 转导抑制了 CDX 模型中舒尼替尼诱导的细胞凋亡和抗血管生成作用，而 TRAF1 的敲低有效地使舒尼替尼耐药的 CDX 对舒尼替尼治疗重新敏感。TRAF1 的过表达通过以 METTL14 依赖性方式调节凋亡和血管生成途径来促进舒尼替尼耐药。针对 TRAF1 及其通路可能是舒尼替尼治疗患者的一种新型药物干预措施。这是由以 METTL14 依赖性方式增加的 N6-甲基腺苷 (m6A) 水平引起的。此外，体内腺相关病毒 9 (AAV9) 介导的 TRAF1 转导抑制了 CDX 模型中舒尼替尼诱导的细胞凋亡和抗血管生成作用，而 TRAF1 的敲低有效地使舒尼替尼耐药的 CDX 对舒尼替尼治疗重新敏感。TRAF1 的过表达通过以 METTL14 依赖性方式调节凋亡和血管生成途径来促进舒尼替尼耐药。针对 TRAF1 及其通路可能是舒尼替尼治疗患者的一种新型药物干预措施。这是由以 METTL14 依赖性方式增加的 N6-甲基腺苷 (m6A) 水平引起的。此外，体内腺相关病毒 9 (AAV9) 介导的 TRAF1 转导抑制了 CDX 模型中舒尼替尼诱导的细胞凋亡和抗血管生成作用，而 TRAF1 的敲低有效地使舒尼替尼耐药的 CDX 对舒尼替尼治疗重新敏感。TRAF1 的过表达通过以 METTL14 依赖性方式调节凋亡和血管生成途径来促进舒尼替尼耐药。针对 TRAF1 及其通路可能是舒尼替尼治疗患者的一种新型药物干预措施。而 TRAF1 的敲低有效地使耐舒尼替尼的 CDX 对舒尼替尼治疗重新敏感。TRAF1 的过表达通过以 METTL14 依赖性方式调节凋亡和血管生成途径来促进舒尼替尼耐药。针对 TRAF1 及其通路可能是舒尼替尼治疗患者的一种新型药物干预措施。而 TRAF1 的敲低有效地使耐舒尼替尼的 CDX 对舒尼替尼治疗重新敏感。TRAF1 的过表达通过以 METTL14 依赖性方式调节凋亡和血管生成途径来促进舒尼替尼耐药。针对 TRAF1 及其通路可能是舒尼替尼治疗患者的一种新型药物干预措施。