Innate DNA sensing via the cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes (cGAS–STING) mechanism surveys microbial invasion and cellular damage and thus participates in various human infectious diseases, autoimmune diseases and cancers. However, how DNA sensing rapidly and adaptively shapes cellular physiology is incompletely known. Here we identify the STING–PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)–eIF2α pathway, a previously unknown cGAS–STING mechanism, enabling an innate immunity control of cap-dependent messenger RNA translation. Upon cGAMP binding, STING at the ER binds and directly activates the ER-located kinase PERK via their intracellular domains, which precedes TBK1–IRF3 activation and is irrelevant to the unfolded protein response. The activated PERK phosphorylates eIF2α, forming an inflammatory- and survival-preferred translation program. Notably, this STING–PERK–eIF2α pathway is evolutionarily primitive and physiologically critical to cellular senescence and organ fibrosis. Pharmacologically or genetically targeting this non-canonical cGAS–STING pathway attenuated lung and kidney fibrosis. Collectively, the findings identify an alternative innate immune pathway and its critical role in organ fibrosis, report an innate immunity-directed translation program and suggest the therapeutic potential for targeting the STING–PERK pathway in treating fibrotic diseases.

通过环状 GMP-AMP 合酶 - 干扰素基因刺激物 (cGAS-STING) 机制进行的先天 DNA 传感可调查微生物入侵和细胞损伤，从而参与各种人类传染病、自身免疫性疾病和癌症。然而，DNA 感知如何快速和适应性地塑造细胞生理学尚不完全清楚。在这里，我们确定了 STING-PKR 样内质网激酶 (PERK)-eIF2α 通路，这是一种以前未知的 cGAS-STING 机制，能够对帽依赖性信使 RNA 翻译进行先天免疫控制。在 cGAMP 结合后，ER 上的 STING 通过其细胞内结构域结合并直接激活 ER 定位的激酶 PERK，这在 TBK1-IRF3 激活之前，与未折叠的蛋白质反应无关。活化的 PERK 使 eIF2α 磷酸化，形成炎症和生存首选的翻译程序。值得注意的是，这种 STING-PERK-eIF2α 通路在进化上是原始的，对细胞衰老和器官纤维化在生理上至关重要。药理学或基因靶向这种非经典的 cGAS-STING 通路可减轻肺和肾纤维化。总的来说，这些发现确定了一种替代的先天免疫途径及其在器官纤维化中的关键作用，报告了一种先天免疫导向的翻译程序，并提出了靶向 STING-PERK 途径治疗纤维化疾病的治疗潜力。药理学或基因靶向这种非经典的 cGAS-STING 通路可减轻肺和肾纤维化。总的来说，这些发现确定了一种替代的先天免疫途径及其在器官纤维化中的关键作用，报告了一种先天免疫导向的翻译程序，并提出了靶向 STING-PERK 途径治疗纤维化疾病的治疗潜力。药理学或基因靶向这种非经典的 cGAS-STING 通路可减轻肺和肾纤维化。总的来说，这些发现确定了一种替代的先天免疫途径及其在器官纤维化中的关键作用，报告了一种先天免疫导向的翻译程序，并提出了靶向 STING-PERK 途径治疗纤维化疾病的治疗潜力。