In obesity, increased mitochondrial metabolism with the accumulation of oxidative stress leads to mitochondrial damage and β-cell dysfunction. In particular, β-cells express antioxidant enzymes at relatively low levels and are highly vulnerable to oxidative stress. Early in the development of obesity, β-cells exhibit increased glucose-stimulated insulin secretion in order to compensate for insulin resistance. This increase in β-cell function under the condition of enhanced metabolic stress suggests that β-cells possess a defense mechanism against increased oxidative damage, which may become insufficient or decline at the onset of type 2 diabetes. Here, we show that metabolic stress induces β-cell hypoxia inducible factor 2α (HIF-2α), which stimulates antioxidant gene expression (e.g., Sod2 and Cat) and protects against mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and subsequent mitochondrial damage. Knockdown of HIF-2α in Min6 cells exaggerated chronic high glucose-induced mitochondrial damage and β-cell dysfunction by increasing mitochondrial ROS levels. Moreover, inducible β-cell HIF-2α knockout mice developed more severe β-cell dysfunction and glucose intolerance on a high-fat diet, along with increased ROS levels and decreased islet mitochondrial mass. Our results provide a previously unknown mechanism through which β-cells defend against increased metabolic stress to promote β-cell compensation in obesity.

中文翻译：

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HIF-2α 在补偿肥胖中的 β 细胞中保留线粒体活性和葡萄糖感应。

在肥胖症中，线粒体代谢增加以及氧化应激的积累会导致线粒体损伤和 β 细胞功能障碍。特别是，β细胞表达的抗氧化酶水平相对较低，并且极易受到氧化应激的影响。在肥胖发展的早期，β细胞表现出葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，以补偿胰岛素抵抗。在代谢应激增强的情况下，β细胞功能的增强表明，β细胞具有针对氧化损伤增加的防御机制，而氧化损伤在2型糖尿病发病时可能会变得不足或下降。在这里，我们发现代谢应激会诱导β细胞缺氧诱导因子2α（HIF-2α），从而刺激抗氧化基因表达（例如，Sod2 和 Cat）并防止线粒体活性氧 (ROS) 和随后的线粒体损伤。Min6 细胞中 HIF-2α 的敲低会增加线粒体 ROS 水平，从而加剧慢性高糖诱导的线粒体损伤和 β 细胞功能障碍。此外，诱导型β细胞HIF-2α基因敲除小鼠在高脂肪饮食下出现更严重的β细胞功能障碍和葡萄糖不耐受，同时ROS水平增加和胰岛线粒体质量减少。我们的结果提供了一种以前未知的机制，β细胞通过该机制抵御代谢应激增加，从而促进肥胖中的β细胞补偿。诱导型 β 细胞 HIF-2α 敲除小鼠在高脂肪饮食下出现更严重的 β 细胞功能障碍和葡萄糖不耐受，同时 ROS 水平增加和胰岛线粒体质量减少。我们的结果提供了一种以前未知的机制，β细胞通过该机制抵御代谢应激增加，从而促进肥胖中的β细胞补偿。诱导型 β 细胞 HIF-2α 敲除小鼠在高脂肪饮食下出现更严重的 β 细胞功能障碍和葡萄糖不耐受，同时 ROS 水平增加和胰岛线粒体质量减少。我们的结果提供了一种以前未知的机制，β细胞通过该机制抵御代谢应激增加，从而促进肥胖中的β细胞补偿。