The role of long non-coding RNA (lncRNA) in endogenous cardiac regeneration remains largely elusive. The mammalian cardiomyocyte is capable of regeneration for a brief period after birth. This fact allows the exploration of the roles of critical lncRNAs in the regulation of cardiac regeneration. Through a cardiac regeneration model by apical resection (AR) of the left ventricle in neonatal mice, we identified an lncRNA named natriuretic peptide A antisense RNA 1 (NPPA-AS1), which negatively regulated cardiomyocyte proliferation. In neonates, NPPA-AS1 deletion did not affect heart development, but was sufficient to prolong the postnatal window of regeneration after AR. In adult mice, NPPA-AS1 deletion improved cardiac function and reduced infarct size after myocardial infarction (MI), associated with a significant improvement in cardiomyocyte proliferation. Further analysis showed that NPPA-AS1 interacted with DNA repair-related molecule splicing factor, proline- and glutamine-rich (SFPQ). A heteromer of SFPQ and non-POU domain-containing octamer-binding protein (NONO) was required for double-strand DNA break repair, but NPPA-AS1 was competitively bound with SFPQ due to the overlapped binding sites of SFPQ and NONO. NPPA-AS1 deletion promoted the binding of SFPQ–NONO heteromer, decreased DNA damage, and activated cardiomyocyte cell cycle re-entry. Together, loss of NPPA-AS1 promoted cardiomyocyte proliferation by stabilizing SFPQ–NONO heteromer-induced DNA repair and exerted a therapeutic effect against MI in adult mice. Consequently, NPPA-AS1 may be a novel target for stimulating cardiac regeneration to treat MI.

长链非编码 RNA (lncRNA) 在内源性心脏再生中的作用在很大程度上仍然难以捉摸。哺乳动物的心肌细胞能够在出生后的短时间内再生。这一事实允许探索关键 lncRNA 在调节心脏再生中的作用。通过新生小鼠左心室心尖切除术 (AR) 的心脏再生模型，我们鉴定了一种名为利尿钠肽 A 反义 RNA 1 (NPPA-AS1) 的 lncRNA，它负向调节心肌细胞增殖。在新生儿中，NPPA-AS1 缺失不影响心脏发育，但足以延长 AR 后的出生后再生窗口。在成年小鼠中，NPPA-AS1 缺失可改善心肌梗死 (MI) 后的心脏功能并缩小梗死面积，与心肌细胞增殖的显着改善有关。进一步分析表明，NPPA-AS1 与 DNA 修复相关分子剪接因子、富含脯氨酸和谷氨酰胺 (SFPQ) 相互作用。双链 DNA 断裂修复需要 SFPQ 和不含 POU 结构域的八聚体结合蛋白 (NONO) 的异聚体，但由于 SFPQ 和 NONO 的结合位点重叠，NPPA-AS1 与 SFPQ 竞争性结合。NPPA-AS1 缺失促进了 SFPQ-NONO 异聚体的结合，减少了 DNA 损伤，并激活了心肌细胞细胞周期的再进入。总之，NPPA-AS1 的缺失通过稳定 SFPQ-NONO 异聚体诱导的 DNA 修复促进心肌细胞增殖，并对成年小鼠的 MI 发挥治疗作用。因此，NPPA-AS1 可能是刺激心脏再生治疗 MI 的新靶点。进一步分析表明，NPPA-AS1 与 DNA 修复相关分子剪接因子、富含脯氨酸和谷氨酰胺 (SFPQ) 相互作用。双链 DNA 断裂修复需要 SFPQ 和不含 POU 结构域的八聚体结合蛋白 (NONO) 的异聚体，但由于 SFPQ 和 NONO 的结合位点重叠，NPPA-AS1 与 SFPQ 竞争性结合。NPPA-AS1 缺失促进了 SFPQ-NONO 异聚体的结合，减少了 DNA 损伤，并激活了心肌细胞细胞周期的再进入。总之，NPPA-AS1 的缺失通过稳定 SFPQ-NONO 异聚体诱导的 DNA 修复促进心肌细胞增殖，并对成年小鼠的 MI 发挥治疗作用。因此，NPPA-AS1 可能是刺激心脏再生治疗 MI 的新靶点。进一步分析表明，NPPA-AS1 与 DNA 修复相关分子剪接因子、富含脯氨酸和谷氨酰胺 (SFPQ) 相互作用。双链 DNA 断裂修复需要 SFPQ 和不含 POU 结构域的八聚体结合蛋白 (NONO) 的异聚体，但由于 SFPQ 和 NONO 的结合位点重叠，NPPA-AS1 与 SFPQ 竞争性结合。NPPA-AS1 缺失促进了 SFPQ-NONO 异聚体的结合，减少了 DNA 损伤，并激活了心肌细胞细胞周期的再进入。总之，NPPA-AS1 的缺失通过稳定 SFPQ-NONO 异聚体诱导的 DNA 修复促进心肌细胞增殖，并对成年小鼠的 MI 发挥治疗作用。因此，NPPA-AS1 可能是刺激心脏再生治疗 MI 的新靶点。