Haploinsufficiency of progranulin (PGRN) is a leading cause of frontotemporal lobar degeneration (FTLD). PGRN is comprised of 7.5 granulin repeats and is processed into individual granulin peptides in the lysosome. However, very little is known about the levels and regulations of individual granulin peptides due to the lack of specific antibodies. Here we report the generation and characterization of antibodies specific to each granulin peptide. We found that the levels of granulins C, E and F are regulated differently compared to granulins A and B in various tissues. The levels of PGRN and granulin peptides vary in different brain regions and the ratio between granulins and PGRN is highest in the cortical region in the adult male mouse brain. Granulin-A is localized in the lysosome in both neurons and microglia and its levels in microglia increase under pathological conditions. Interestingly, the levels of granulin A in microglia change correspondingly with PGRN in response to stroke but not demyelination. Furthermore, deficiency of lysosomal proteases and the PGRN binding partner prosaposin leads to alterations in the ratios between individual granulin peptides. Granulins B, C and E are heavily glycosylated and the glycosylation patterns can be regulated under. Our results support that the levels of individual granulin peptides are differentially regulated under physiological and pathological conditions and provide novel insights into how granulin peptides function in the lysosome.

中文翻译：

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颗粒蛋白原衍生颗粒蛋白肽的差异调节

颗粒体蛋白原 (PGRN) 的单倍剂量不足是额颞叶变性 (FTLD) 的主要原因。PGRN 由 7.5 个颗粒蛋白重复序列​​组成，在溶酶体中被加工成单独的颗粒蛋白肽。然而，由于缺乏特异性抗体，人们对单个颗粒蛋白肽的水平和调控知之甚少。在这里，我们报告了每个颗粒蛋白肽特异性抗体的产生和表征。我们发现，与各种组织中的颗粒蛋白 A 和 B 相比，颗粒蛋白 C、E 和 F 的水平受到不同的调节。PGRN 和颗粒蛋白肽的水平在不同脑区有所不同，在成年雄性小鼠大脑的皮质区域，颗粒蛋白和 PGRN 的比例最高。颗粒蛋白 A 位于神经元和小胶质细胞的溶酶体中，其在小胶质细胞中的水平在病理条件下会增加。有趣的是，小胶质细胞中颗粒蛋白 A 的水平与 PGRN 相应地发生变化，以响应中风而不是脱髓鞘。此外，溶酶体蛋白酶和 PGRN 结合伙伴 prosaposin 的缺乏会导致各个颗粒蛋白肽之间的比率发生变化。颗粒蛋白 B、C 和 E 是高度糖基化的，糖基化模式可以被调节。我们的结果支持个体颗粒蛋白肽的水平在生理和病理条件下受到不同的调节，并为颗粒蛋白肽如何在溶酶体中发挥作用提供了新的见解。小胶质细胞中颗粒蛋白 A 的水平与 PGRN 相应地发生变化，以响应中风而不是脱髓鞘。此外，溶酶体蛋白酶和 PGRN 结合伙伴 prosaposin 的缺乏会导致各个颗粒蛋白肽之间的比率发生变化。颗粒蛋白 B、C 和 E 是高度糖基化的，糖基化模式可以被调节。我们的结果支持个体颗粒蛋白肽的水平在生理和病理条件下受到不同的调节，并为颗粒蛋白肽如何在溶酶体中发挥作用提供了新的见解。小胶质细胞中颗粒蛋白 A 的水平与 PGRN 相应地发生变化，以响应中风而不是脱髓鞘。此外，溶酶体蛋白酶和 PGRN 结合伙伴 prosaposin 的缺乏会导致各个颗粒蛋白肽之间的比率发生变化。颗粒蛋白 B、C 和 E 是高度糖基化的，糖基化模式可以被调节。我们的结果支持个体颗粒蛋白肽的水平在生理和病理条件下受到不同的调节，并为颗粒蛋白肽如何在溶酶体中发挥作用提供了新的见解。C 和 E 被高度糖基化并且糖基化模式可以被调节。我们的结果支持个体颗粒蛋白肽的水平在生理和病理条件下受到不同的调节，并为颗粒蛋白肽如何在溶酶体中发挥作用提供了新的见解。C 和 E 被高度糖基化并且糖基化模式可以被调节。我们的结果支持个体颗粒蛋白肽的水平在生理和病理条件下受到不同的调节，并为颗粒蛋白肽如何在溶酶体中发挥作用提供了新的见解。