Squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) is among the most prevalent cancer types worldwide. Despite multimodal therapeutic approaches that include surgical resection, radiation therapy or concurrent chemoradiation, targeted therapy and immunotherapy, SCCHN is still associated with a poor prognosis for patients with locally advanced or recurrent/metastatic (R/M) diseases. Although next-generation sequencing data from thousands of SCCHN patients have provided a comprehensive landscape of the somatic genomic alterations in this disease, genomic-based precision medicine is not implemented yet in routine clinical use since no satisfactory genetic biomarker has been identified for diagnosis, patient outcome prediction and selection of tailored therapeutic options. The lack of significant improvement in SCCHN patient survival over the last decades stresses the need for reliable predictive biomarkers and new therapeutic strategies for personalized clinical management of SCCHN patients. Targeting the SCCHN-associated microenvironment or the interaction of the latter with cancer cells may represent such paradigm shift in the development of new strategies to treat SCCHN patients, as exemplified by the recent implementation of immune checkpoint inhibitors to improve clinical outcomes by increasing anti-tumor immune responses in SCCHN patients. Several clinical trials are in progress in SCCHN patients to evaluate the activity of monoclonal antibodies and small-molecule inhibitors targeting the tumor microenvironment (TME) at different treatment settings, including combinations with adjuvant surgery, radiation therapy and chemotherapy. This review describes the current knowledge about the influence of the TME on intratumoral heterogeneity and clinical relapse in human SCCHN patients. More precisely, the role of hypoxia as well as the presence of non-cancer cells (e.g. cancer-associated fibroblasts and immune cells) on therapy response of SCCHN cells is highlighted. We also discuss relevant (pre)clinical models that may help integrate the microenvironment-tumor cell interplay in translational research studies for SCCHN. Finally, this review explores potential therapeutic strategies that may exploit the crosstalk between TME and SCCHN cells in order to implement fundamental changes in the tumor treatment paradigm of patients with locally advanced or R/M SCCHN.

头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 是全球最常见的癌症类型之一。尽管多模式治疗方法包括手术切除、放射治疗或同步放化疗、靶向治疗和免疫治疗，但 SCCHN 仍然与局部晚期或复发/转移 (R/M) 疾病患者的不良预后相关。尽管来自数千名 SCCHN 患者的下一代测序数据提供了该疾病体细胞基因组改变的全面情况，但基于基因组的精准医学尚未在常规临床应用中实施，因为尚未确定令人满意的遗传生物标志物用于诊断，患者结果预测和定制治疗方案的选择。在过去的几十年中，SCCHN 患者的生存率缺乏显着改善，这强调了对 SCCHN 患者个性化临床管理的可靠预测生物标志物和新治疗策略的需求。针对 SCCHN 相关微环境或后者与癌细胞的相互作用可能代表了开发治疗 SCCHN 患者的新策略的这种范式转变，例如最近实施的免疫检查点抑制剂通过增加抗肿瘤来改善临床结果SCCHN 患者的免疫反应。几项针对 SCCHN 患者的临床试验正在进行中，以评估针对肿瘤微环境 (TME) 的单克隆抗体和小分子抑制剂在不同治疗环境下的活性，包括与辅助手术的组合，放射治疗和化疗。这篇综述描述了目前关于 TME 对人类 SCCHN 患者肿瘤内异质性和临床复发影响的知识。更准确地说，强调了缺氧以及非癌细胞（例如癌症相关成纤维细胞和免疫细胞）的存在对 SCCHN 细胞治疗反应的作用。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。这篇综述描述了目前关于 TME 对人类 SCCHN 患者肿瘤内异质性和临床复发影响的知识。更准确地说，强调了缺氧以及非癌细胞（例如癌症相关成纤维细胞和免疫细胞）的存在对 SCCHN 细胞治疗反应的作用。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。这篇综述描述了目前关于 TME 对人类 SCCHN 患者肿瘤内异质性和临床复发影响的知识。更准确地说，强调了缺氧以及非癌细胞（例如癌症相关成纤维细胞和免疫细胞）的存在对 SCCHN 细胞治疗反应的作用。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。强调了缺氧以及非癌细胞（例如癌症相关成纤维细胞和免疫细胞）对 SCCHN 细胞治疗反应的作用。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。强调了缺氧以及非癌细胞（例如癌症相关成纤维细胞和免疫细胞）对 SCCHN 细胞治疗反应的作用。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。我们还讨论了可能有助于将微环境-肿瘤细胞相互作用整合到 SCCHN 转化研究中的相关（前）临床模型。最后，本综述探讨了可能利用 TME 和 SCCHN 细胞之间的串扰的潜在治疗策略，以便对局部晚期或 R/M SCCHN 患者的肿瘤治疗范式进行根本性改变。