Several approaches to manipulate the gut microbiome for improving the activity of cancer immune-checkpoint inhibitors (ICI) are currently under evaluation. Here, we show that oral supplementation with the polyphenol-rich berry camu-camu (CC; Myrciaria dubia) in mice shifted gut microbial composition, which translated into antitumor activity and a stronger anti–PD-1 response. We identified castalagin, an ellagitannin, as the active compound in CC. Oral administration of castalagin enriched for bacteria associated with efficient immunotherapeutic responses (Ruminococcaceae and Alistipes) and improved the CD8+/FOXP3+CD4+ ratio within the tumor microenvironment. Moreover, castalagin induced metabolic changes, resulting in an increase in taurine-conjugated bile acids. Oral supplementation of castalagin following fecal microbiota transplantation from ICI-refractory patients into mice supported anti–PD-1 activity. Finally, we found that castalagin binds to Ruminococcus bromii and promoted an anticancer response. Altogether, our results identify castalagin as a polyphenol that acts as a prebiotic to circumvent anti–PD-1 resistance. Significance: The polyphenol castalagin isolated from a berry has an antitumor effect through direct interactions with commensal bacteria, thus reprogramming the tumor microenvironment. In addition, in preclinical ICI-resistant models, castalagin reestablishes the efficacy of anti–PD-1. Together, these results provide a strong biological rationale to test castalagin as part of a clinical trial. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 873

中文翻译：

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天然多酚通过影响肠道微生物群发挥抗肿瘤活性并规避抗 PD-1 耐药性

目前正在评估几种操纵肠道微生物组以提高癌症免疫检查点抑制剂（ICI）活性的方法。在这里，我们发现，给小鼠口服补充富含多酚的浆果卡姆果（CC；Myrciaria dubia）可以改变肠道微生物组成，从而转化为抗肿瘤活性和更强的抗 PD-1 反应。我们确定了卡斯塔拉金（一种鞣花单宁）作为 CC 中的活性化合物。口服castalagin富含与有效免疫治疗反应相关的细菌（瘤胃球菌科和Alistipes），并改善了肿瘤微环境中的CD8+/FOXP3+CD4+比率。此外，卡斯塔拉金诱导代谢变化，导致牛磺酸结合胆汁酸增加。将 ICI 难治性患者的粪便微生物群移植到小鼠体内后口服补充卡斯塔拉金可支持抗 PD-1 活性。最后，我们发现卡斯塔拉金与布氏瘤胃球菌结合并促进抗癌反应。总而言之，我们的结果确定卡斯塔拉金是一种多酚，可作为益生元来规避抗 PD-1 耐药性。意义：从浆果中分离出的多酚castalagin通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重新编程肿瘤微环境。此外，在临床前 ICI 耐药模型中，castalagin 重新确立了抗 PD-1 的功效。总之，这些结果为作为临床试验的一部分测试卡斯塔拉金提供了强有力的生物学原理。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。第873章 我们发现castalagin 与布氏瘤胃球菌结合并促进抗癌反应。总而言之，我们的结果确定卡斯塔拉金是一种多酚，可作为益生元来规避抗 PD-1 耐药性。意义：从浆果中分离出的多酚castalagin通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重新编程肿瘤微环境。此外，在临床前 ICI 耐药模型中，castalagin 重新确立了抗 PD-1 的功效。总之，这些结果为作为临床试验的一部分测试卡斯塔拉金提供了强有力的生物学原理。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。第873章 我们发现castalagin 与布氏瘤胃球菌结合并促进抗癌反应。总而言之，我们的结果确定卡斯塔拉金是一种多酚，可作为益生元来规避抗 PD-1 耐药性。意义：从浆果中分离出的多酚castalagin通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重新编程肿瘤微环境。此外，在临床前 ICI 耐药模型中，castalagin 重新确立了抗 PD-1 的功效。总之，这些结果为作为临床试验的一部分测试卡斯塔拉金提供了强有力的生物学原理。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。第873章 从浆果中分离出的多酚castalagin通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重新编程肿瘤微环境。此外，在临床前 ICI 耐药模型中，castalagin 重新确立了抗 PD-1 的功效。总之，这些结果为作为临床试验的一部分测试卡斯塔拉金提供了强有力的生物学原理。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。第873章 从浆果中分离出的多酚castalagin通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重新编程肿瘤微环境。此外，在临床前 ICI 耐药模型中，castalagin 重新确立了抗 PD-1 的功效。总之，这些结果为作为临床试验的一部分测试卡斯塔拉金提供了强有力的生物学原理。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。第873章 p。第873章 p。第873章