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Therapeutics in the Pipeline Targetingα-Synuclein for Parkinson's Disease
Pharmacological Reviews ( IF 19.3 ) Pub Date : 2022-01-01 , DOI: 10.1124/pharmrev.120.000133 Hilary Grosso Jasutkar 1 , Stephanie E Oh 1 , M Maral Mouradian 2
Pharmacological Reviews ( IF 19.3 ) Pub Date : 2022-01-01 , DOI: 10.1124/pharmrev.120.000133 Hilary Grosso Jasutkar 1 , Stephanie E Oh 1 , M Maral Mouradian 2
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Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder and the fastest growing neurologic disease in the world, yet no disease-modifying therapy is available for this disabling condition. Multiple lines of evidence implicate the protein α-synuclein (α-Syn) in the pathogenesis of PD, and as such, there is intense interest in targeting α-Syn for potential disease modification. α-Syn is also a key pathogenic protein in other synucleionpathies, most commonly dementia with Lewy bodies. Thus, therapeutics targeting this protein will have utility in these disorders as well. Here we discuss the various approaches that are being investigated to prevent and mitigate α-Syn toxicity in PD, including clearing its pathologic aggregates from the brain using immunization strategies, inhibiting its misfolding and aggregation, reducing its expression level, enhancing cellular clearance mechanisms, preventing its cell-to-cell transmission within the brain and perhaps from the periphery, and targeting other proteins associated with or implicated in PD that contribute to α-Syn toxicity. We also discuss the therapeutics in the pipeline that harness these strategies. Finally, we discuss the challenges and opportunities for the field in the discovery and development of therapeutics for disease modification in PD.
中文翻译：
针对帕金森病的 α-突触核蛋白治疗药物正在研发中
帕金森病 (PD) 是世界上第二常见的神经退行性疾病，也是世界上增长最快的神经系统疾病，但目前还没有针对这种致残疾病的疾病缓解疗法。多种证据表明α-突触核蛋白 ( α -Syn) 与 PD 的发病机制有关，因此，人们对针对α -Syn 进行潜在的疾病修饰产生了浓厚的兴趣。 α -Syn 也是其他突触核蛋白病（最常见的是路易体痴呆）的关键致病蛋白。因此，针对这种蛋白质的治疗也将在这些疾病中发挥作用。在这里，我们讨论正在研究的预防和减轻 PD α -Syn 毒性的各种方法，包括使用免疫策略清除大脑中的病理聚集物、抑制其错误折叠和聚集、降低其表达水平、增强细胞清除机制、预防它在大脑内（可能是从外周）进行细胞间传输，并针对与 PD 相关或涉及的其他蛋白质，这些蛋白质会导致α -Syn 毒性。我们还讨论了利用这些策略的治疗方法。最后，我们讨论了该领域在发现和开发帕金森疾病修饰疗法方面面临的挑战和机遇。
更新日期：2022-01-11
中文翻译：
针对帕金森病的 α-突触核蛋白治疗药物正在研发中
帕金森病 (PD) 是世界上第二常见的神经退行性疾病，也是世界上增长最快的神经系统疾病，但目前还没有针对这种致残疾病的疾病缓解疗法。多种证据表明α-突触核蛋白 ( α -Syn) 与 PD 的发病机制有关，因此，人们对针对α -Syn 进行潜在的疾病修饰产生了浓厚的兴趣。 α -Syn 也是其他突触核蛋白病（最常见的是路易体痴呆）的关键致病蛋白。因此，针对这种蛋白质的治疗也将在这些疾病中发挥作用。在这里，我们讨论正在研究的预防和减轻 PD α -Syn 毒性的各种方法，包括使用免疫策略清除大脑中的病理聚集物、抑制其错误折叠和聚集、降低其表达水平、增强细胞清除机制、预防它在大脑内（可能是从外周）进行细胞间传输，并针对与 PD 相关或涉及的其他蛋白质，这些蛋白质会导致α -Syn 毒性。我们还讨论了利用这些策略的治疗方法。最后，我们讨论了该领域在发现和开发帕金森疾病修饰疗法方面面临的挑战和机遇。
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