PURPOSE This phase I, dose-escalation study investigated the recommended dose for expansion (RDE) of siremadlin, a p53-MDM2 inhibitor, in patients with wild-type TP53 advanced solid or hematologic cancers. PATIENTS AND METHODS Initial dosing regimens were: 1A (day 1; 21-day cycle; dose 12.5-350 mg) and 2A (days 1-14; 28-day cycle; dose 1-20 mg). Alternative regimens included 1B (days 1 and 8; 28-day cycle) and 2C (days 1-7; 28-day cycle). The primary endpoint was incidence of dose-limiting toxicities (DLT) during cycle 1. RESULTS Overall, 115 patients with solid tumors and 93 with hematologic malignancies received treatment. DLTs occurred in 8/92 patients with solid tumors and 10/53 patients with hematologic malignancies. In solid tumors, an RDE of 120 mg was defined in 1B. In hematologic tumors, RDEs were defined in 1A: 250 mg, 1B: 120 mg, and 2C: 45 mg. More patients with hematologic malignancies compared with solid tumors experienced grade 3/4 treatment-related adverse events (71% vs. 45%), most commonly resulting from myelosuppression. These were more frequent and severe in patients with hematologic malignancies; 22 patients exhibited tumor lysis syndrome. Overall response rates at the RDEs were 10.3% [95% confidence interval (CI), 2.2-27.4] in solid tumors and 4.2% (95% CI, 0.1-21.1), 20% (95% CI, 4.3-48.1), and 22.2% (95% CI, 8.6-42.3) in acute myeloid leukemia (AML) in 1B, 1A, and 2C, respectively. CONCLUSIONS A common safety profile was identified and preliminary activity was noted, particularly in AML. Comprehensive investigation of dosing regimens yielded recommended doses/regimens for future combination studies.

中文翻译：

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Siremadlin (HDM201) 在晚期野生型 TP53 实体瘤和急性白血病患者中的首次人体 I 期研究结果。

目的 该 I 期剂量递增研究调查了 siremadlin（一种 p53-MDM2 抑制剂）在野生型 TP53 晚期实体癌或血液癌患者中的推荐扩展剂量 (RDE)。患者和方法 初始给药方案为：1A（第 1 天；21 天周期；剂量 12.5-350 mg）和 2A（第 1-14 天；28 天周期；剂量 1-20 mg）。备选方案包括 1B（第 1 天和第 8 天；28 天周期）和 2C（第 1-7 天；28 天周期）。主要终点是第 1 周期期间剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率。结果 总体而言，115 名实体瘤患者和 93 名血液系统恶性肿瘤患者接受了治疗。DLT 发生在 8/92 名实体瘤患者和 10/53 名血液系统恶性肿瘤患者中。在实体瘤中，1B 中定义的 RDE 为 120 mg。在血液肿瘤中，RDE 定义为 1A：250 mg，1B：120 mg，和2C：45毫克。与实体瘤相比，更多的血液系统恶性肿瘤患者经历了 3/4 级治疗相关的不良事件（71% 对 45%），最常见的原因是骨髓抑制。这些在血液系统恶性肿瘤患者中更为常见和严重；22名患者表现出肿瘤溶解综合征。RDE 的总体缓解率在实体瘤中为 10.3% [95% 置信区间 (CI)，2.2-27.4]，在实体瘤中为 4.2%（95% CI，0.1-21.1）、20%（95% CI，4.3-48.1）、 1B、1A 和 2C 中的急性髓性白血病 (AML) 分别为 22.2%（95% CI，8.6-42.3）。结论 确定了一个共同的安全概况并记录了初步活动，特别是在 AML 中。对给药方案的综合调查产生了用于未来联合研究的推荐剂量/方案。与实体瘤相比，更多的血液系统恶性肿瘤患者经历了 3/4 级治疗相关的不良事件（71% 对 45%），最常见的原因是骨髓抑制。这些在血液系统恶性肿瘤患者中更为常见和严重；22名患者表现出肿瘤溶解综合征。RDE 的总体缓解率在实体瘤中为 10.3% [95% 置信区间 (CI)，2.2-27.4]，在实体瘤中为 4.2%（95% CI，0.1-21.1）、20%（95% CI，4.3-48.1）、 1B、1A 和 2C 中的急性髓性白血病 (AML) 分别为 22.2%（95% CI，8.6-42.3）。结论 确定了一个共同的安全概况并记录了初步活动，特别是在 AML 中。对给药方案的综合调查产生了用于未来联合研究的推荐剂量/方案。与实体瘤相比，更多的血液系统恶性肿瘤患者经历了 3/4 级治疗相关的不良事件（71% 对 45%），最常见的原因是骨髓抑制。这些在血液系统恶性肿瘤患者中更为常见和严重；22名患者表现出肿瘤溶解综合征。RDE 的总体缓解率在实体瘤中为 10.3% [95% 置信区间 (CI)，2.2-27.4]，在实体瘤中为 4.2%（95% CI，0.1-21.1）、20%（95% CI，4.3-48.1）、 1B、1A 和 2C 中的急性髓性白血病 (AML) 分别为 22.2%（95% CI，8.6-42.3）。结论 确定了一个共同的安全概况并记录了初步活动，特别是在 AML 中。对给药方案的综合调查产生了用于未来联合研究的推荐剂量/方案。