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Stapled Peptides Targeting SARS-CoV-2 Spike Protein HR1 Inhibit the Fusion of Virus to Its Cell Receptor
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-11-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01681 Mengjun Zheng 1 , Wei Cong 2 , Haoran Peng 3 , Jie Qing 4 , Huaxing Shen 2 , Yaxin Tang 1 , Chenchen Geng 1 , Si Chen 5 , Yan Zou 1 , Wei-Dong Zhang 1 , Hong-Gang Hu 2 , Xiang Li 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-11-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01681 Mengjun Zheng 1 , Wei Cong 2 , Haoran Peng 3 , Jie Qing 4 , Huaxing Shen 2 , Yaxin Tang 1 , Chenchen Geng 1 , Si Chen 5 , Yan Zou 1 , Wei-Dong Zhang 1 , Hong-Gang Hu 2 , Xiang Li 1
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The pandemic of acute respiratory disease in 2019 caused by highly pathogenic and infectious SARS-CoV-2 has seriously endangered human public safety. The 6-HB (HR1–HR2 complex) formation occurring in the process of spike protein-mediated membrane fusion could serve as a conserved and potential target for the design of fusion inhibitors. Based on the HR2 domain of 6-HB, we designed and synthesized 32 stapled peptides using an all-hydrocarbon peptide stapling strategy. Owing to the improved proteolytic stability and higher helical contents, the optimized stapled peptides termed SCH2-1-20 and SCH2-1-27 showed better inhibitory activities against pseudo and authentic SARS-CoV-2 compared to the linear counterpart. Of note, SCH2-1-20 and SCH2-1-27 were proved to interfere with S protein-mediated membrane fusion. Structural modeling indicated similar binding modes between SCH2-1-20 and the linear peptide. These optimized stapled peptides could serve as potent fusion inhibitors in treating and preventing SARS-CoV-2, and the corresponding SAR could facilitate further optimization.
中文翻译：
靶向 SARS-CoV-2 刺突蛋白 HR1 的钉合肽抑制病毒与其细胞受体的融合
2019年，由高致病性、传染性的SARS-CoV-2引起的急性呼吸道疾病大流行，严重危害人类公共安全。刺突蛋白介导的膜融合过程中发生的 6-HB（HR1-HR2 复合物）形成可以作为融合抑制剂设计的保守且潜在的靶标。基于6-HB的HR2结构域，我们采用全烃肽装订策略设计并合成了32种装订肽。由于蛋白水解稳定性提高和螺旋含量更高，与线性对应物相比，称为 SCH2-1-20 和 SCH2-1-27 的优化装订肽对假性和真实 SARS-CoV-2 显示出更好的抑制活性。值得注意的是，SCH2-1-20 和 SCH2-1-27 被证明会干扰 S 蛋白介导的膜融合。结构模型表明 SCH2-1-20 和线性肽之间的结合模式相似。这些优化的钉合肽可以作为治疗和预防 SARS-CoV-2 的有效融合抑制剂，相应的 SAR 可以促进进一步优化。
更新日期：2021-12-09
中文翻译：
靶向 SARS-CoV-2 刺突蛋白 HR1 的钉合肽抑制病毒与其细胞受体的融合
2019年，由高致病性、传染性的SARS-CoV-2引起的急性呼吸道疾病大流行，严重危害人类公共安全。刺突蛋白介导的膜融合过程中发生的 6-HB（HR1-HR2 复合物）形成可以作为融合抑制剂设计的保守且潜在的靶标。基于6-HB的HR2结构域，我们采用全烃肽装订策略设计并合成了32种装订肽。由于蛋白水解稳定性提高和螺旋含量更高，与线性对应物相比，称为 SCH2-1-20 和 SCH2-1-27 的优化装订肽对假性和真实 SARS-CoV-2 显示出更好的抑制活性。值得注意的是，SCH2-1-20 和 SCH2-1-27 被证明会干扰 S 蛋白介导的膜融合。结构模型表明 SCH2-1-20 和线性肽之间的结合模式相似。这些优化的钉合肽可以作为治疗和预防 SARS-CoV-2 的有效融合抑制剂，相应的 SAR 可以促进进一步优化。
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