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Regulation of Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathways by the Ubiquitin-Proteasome System and Its Pharmacological Potential
Pharmacological Reviews ( IF 19.3 ) Pub Date : 2021-10-01 , DOI: 10.1124/pharmrev.120.000170 Simon Mathien 1 , Chloé Tesnière 1 , Sylvain Meloche 2
Pharmacological Reviews ( IF 19.3 ) Pub Date : 2021-10-01 , DOI: 10.1124/pharmrev.120.000170 Simon Mathien 1 , Chloé Tesnière 1 , Sylvain Meloche 2
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Mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades are evolutionarily conserved signaling pathways that play essential roles in transducing extracellular environmental signals into diverse cellular responses to maintain homeostasis. These pathways are classically organized into an architecture of three sequentially acting protein kinases: a MAPK kinase kinase that phosphorylates and activates a MAPK kinase, which in turn phosphorylates and activates the effector MAPK. The activity of MAPKs is tightly regulated by phosphorylation of their activation loop, which can be modulated by positive and negative feedback mechanisms to control the amplitude and duration of the signal. The signaling outcomes of MAPK pathways are further regulated by interactions of MAPKs with scaffolding and regulatory proteins. Accumulating evidence indicates that, in addition to these mechanisms, MAPK signaling is commonly regulated by ubiquitin-proteasome system (UPS)-mediated control of the stability and abundance of MAPK pathway components. Notably, the biologic activity of some MAPKs appears to be regulated mainly at the level of protein turnover. Recent studies have started to explore the potential of targeted protein degradation as a powerful strategy to investigate the biologic functions of individual MAPK pathway components and as a new therapeutic approach to overcome resistance to current small-molecule kinase inhibitors. Here, we comprehensively review the mechanisms, physiologic importance, and pharmacological potential of UPS-mediated protein degradation in the control of MAPK signaling.
中文翻译：
泛素-蛋白酶体系统对丝裂原活化蛋白激酶信号通路的调控及其药理潜力
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联是进化上保守的信号通路，在将细胞外环境信号转变成多种细胞反应以维持体内平衡方面发挥着重要作用。这些途径经典地组织成三种顺序作用的蛋白激酶的结构：一种 MAPK 激酶，它磷酸化并激活 MAPK 激酶，然后磷酸化并激活效应子 MAPK。MAPKs 的活性受到其激活环磷酸化的严格调节，可以通过正反馈和负反馈机制来调节，以控制信号的幅度和持续时间。MAPK 通路的信号转导结果进一步受到 MAPK 与支架和调节蛋白相互作用的调节。越来越多的证据表明，除了这些机制之外，MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。
更新日期：2021-11-03
中文翻译：
泛素-蛋白酶体系统对丝裂原活化蛋白激酶信号通路的调控及其药理潜力
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联是进化上保守的信号通路，在将细胞外环境信号转变成多种细胞反应以维持体内平衡方面发挥着重要作用。这些途径经典地组织成三种顺序作用的蛋白激酶的结构：一种 MAPK 激酶，它磷酸化并激活 MAPK 激酶，然后磷酸化并激活效应子 MAPK。MAPKs 的活性受到其激活环磷酸化的严格调节，可以通过正反馈和负反馈机制来调节，以控制信号的幅度和持续时间。MAPK 通路的信号转导结果进一步受到 MAPK 与支架和调节蛋白相互作用的调节。越来越多的证据表明，除了这些机制之外，MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。MAPK 信号传导通常受泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 介导的 MAPK 通路成分的稳定性和丰度控制的调节。值得注意的是，一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。一些 MAPK 的生物活性似乎主要在蛋白质周转水平上受到调节。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。最近的研究已经开始探索靶向蛋白质降解的潜力，作为研究单个 MAPK 途径成分的生物学功能的有力策略，以及作为克服对当前小分子激酶抑制剂耐药性的新治疗方法的潜力。在这里，我们全面回顾了 UPS 介导的蛋白质降解在 MAPK 信号传导控制中的机制、生理重要性和药理潜力。
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