Thoracic aortic aneurysm is one of the manifestations of Marfan syndrome (MFS) that is known to affect men more severely than women. However, the incidence of MFS is similar between men and women. The aim of this study is to show that during pathological aortic dilation, sex-dependent severity of thoracic aortopathy in a mouse model of Marfan syndrome translates into sex-dependent alterations in cells and matrix of the ascending aorta, consequently affecting aortic biomechanics. Fibrillin1 C1041G/+ were used as a mouse model of MFS. Ultrasound measurements from 3-12 months showed increased aortic diameter in Marfan aorta with larger percent increase in diameter for males compared to females. Immunohistochemistry showed decreased contractile smooth muscle cells in Marfan aortic wall compared to healthy aorta, which was accompanied by decreased contractility measured by wire myography. Elastin autofluorescence, second harmonic generation microscopy of collagen fibers and passive biomechanical assessments using myography showed more severe damage to elastin fibers, increased medial fibrosis, and increased stiffness of the aortic wall in MFS males but not females. Male and female heterozygotes showed increased expression of Sca-1-positive adventitial progenitor cells vs. controls at young ages. In agreement with clinical data, Marfan mice demonstrate sex-dependent severity of thoracic aortopathy. It was also shown that aging exacerbates the disease state especially for males. Our findings suggest that female mice are protected from progression of aortic dilation at early ages, leading to a lag in aneurysm growth.

中文翻译：

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马凡综合征小鼠模型胸主动脉病变的年龄和性别依赖性

胸主动脉瘤是马凡综合征 (MFS) 的一种表现，已知对男性的影响比对女性的影响更严重。然而，男性和女性的 MFS 发病率相似。本研究的目的是表明，在病理性主动脉扩张期间，马凡综合征小鼠模型中胸主动脉病变的性别依赖性严重程度转化为升主动脉细胞和基质的性别依赖性改变，从而影响主动脉生物力学。Fibrillin1 C1041G/+ 被用作 MFS 的小鼠模型。3-12 个月的超声测量显示马凡主动脉的主动脉直径增加，与女性相比，男性的直径增加百分比更大。免疫组织化学显示，与健康主动脉相比，马凡主动脉壁的收缩平滑肌细胞减少，伴随着线肌造影测量的收缩力下降。弹性蛋白自发荧光、胶原纤维的二次谐波生成显微术和使用肌动描记术进行的被动生物力学评估显示，MFS 男性而非女性的弹性蛋白纤维受损更严重、内侧纤维化增加以及主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。弹性蛋白自发荧光、胶原纤维的二次谐波生成显微术和使用肌动描记术进行的被动生物力学评估显示，MFS 男性而非女性的弹性蛋白纤维受损更严重、内侧纤维化增加以及主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。弹性蛋白自发荧光、胶原纤维的二次谐波生成显微术和使用肌动描记术进行的被动生物力学评估显示，MFS 男性而非女性的弹性蛋白纤维受损更严重、内侧纤维化增加以及主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。胶原纤维的二次谐波产生显微术和使用肌动描记术进行的被动生物力学评估显示，MFS 男性而非女性对弹性蛋白纤维的损伤更严重，内侧纤维化增加，主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。胶原纤维的二次谐波产生显微术和使用肌动描记术进行的被动生物力学评估显示，MFS 男性而非女性对弹性蛋白纤维的损伤更严重，内侧纤维化增加，主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。MFS 男性而非女性的主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。MFS 男性而非女性的主动脉壁硬度增加。与对照组相比，男性和女性杂合子在年轻时表现出 Sca-1 阳性外膜祖细胞表达增加。与临床数据一致，马凡小鼠表现出胸主动脉病的性别依赖性严重程度。还表明，衰老会加剧疾病状态，尤其是男性。我们的研究结果表明，雌性小鼠在早期受到保护，不会发生主动脉扩张的进展，从而导致动脉瘤生长滞后。