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Chiral Cyclic Aliphatic Linkers as Building Blocks for Selective Dopamine D2 or D3 Receptor Agonists
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-10-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01433 Francisco O Battiti 1 , Saheem A Zaidi 2, 3 , Vsevolod Katritch 3 , Amy Hauck Newman 1 , Alessandro Bonifazi 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-10-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01433 Francisco O Battiti 1 , Saheem A Zaidi 2, 3 , Vsevolod Katritch 3 , Amy Hauck Newman 1 , Alessandro Bonifazi 1
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Linkers are emerging as a key component in regulating the pharmacology of bitopic ligands directed toward G-protein coupled receptors (GPCRs). In this study, the role of regio- and stereochemistry in cyclic aliphatic linkers tethering well-characterized primary and secondary pharmacophores targeting dopamine D2 and D3 receptor subtypes (D2R and D3R, respectively) is described. We introduce several potent and selective D2R (rel-trans-16b; D2R Ki = 4.58 nM) and D3R (rel-cis-14a; D3R Ki = 5.72 nM) agonists while modulating subtype selectivity in a stereospecific fashion, transferring D2R selectivity toward D3R via inversion of the stereochemistry around these cyclic aliphatic linkers [e.g., (−)-(1S,2R)-43 and (+)-(1R,2S)-42]. Pharmacological observations were supported with extensive molecular docking studies. Thus, not only is it an innovative approach to modulate the pharmacology of dopaminergic ligands described, but a new class of optically active cyclic linkers are also introduced, which can be used to expand the bitopic drug design approach toward other GPCRs.
中文翻译：
手性环状脂肪族接头作为选择性多巴胺 D2 或 D3 受体激动剂的构建模块
连接子正在成为调节针对 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的双位配体药理学的关键组成部分。在本研究中，描述了区域化学和立体化学在环状脂肪族连接体中的作用，该连接体将针对多巴胺 D 2和 D 3受体亚型（分别为 D 2 R 和 D 3 R ）的主要和次要药效团束缚在一起。我们引入了几种有效且选择性的 D 2 R ( rel - trans -16b ; D 2 R K = 4.58 nM) 和 D 3 R ( rel - cis -14a ; D 3 R K = 5.72 nM) 激动剂，同时调节亚型选择性立体特异性方式，通过这些环状脂肪族连接基周围的立体化学反转，将 D 2 R 选择性转移到 D 3 R [例如， (−)-(1 S ,2 R )-43和(+)-(1 R ,2 S ) -42 ]。药理学观察得到了广泛的分子对接研究的支持。因此，它不仅是一种调节多巴胺能配体药理学的创新方法，而且还引入了一类新型光学活性环状接头，可用于将双位药物设计方法扩展到其他 GPCR。
更新日期：2021-11-11
中文翻译：
手性环状脂肪族接头作为选择性多巴胺 D2 或 D3 受体激动剂的构建模块
连接子正在成为调节针对 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的双位配体药理学的关键组成部分。在本研究中，描述了区域化学和立体化学在环状脂肪族连接体中的作用，该连接体将针对多巴胺 D 2和 D 3受体亚型（分别为 D 2 R 和 D 3 R ）的主要和次要药效团束缚在一起。我们引入了几种有效且选择性的 D 2 R ( rel - trans -16b ; D 2 R K = 4.58 nM) 和 D 3 R ( rel - cis -14a ; D 3 R K = 5.72 nM) 激动剂，同时调节亚型选择性立体特异性方式，通过这些环状脂肪族连接基周围的立体化学反转，将 D 2 R 选择性转移到 D 3 R [例如， (−)-(1 S ,2 R )-43和(+)-(1 R ,2 S ) -42 ]。药理学观察得到了广泛的分子对接研究的支持。因此，它不仅是一种调节多巴胺能配体药理学的创新方法，而且还引入了一类新型光学活性环状接头，可用于将双位药物设计方法扩展到其他 GPCR。
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