Many viruses directly engage and require the dynein–dynactin motor–adaptor complex in order to transport along microtubules (MTs) to the nucleus and initiate infection. HIV type 1 (HIV-1) exploits dynein, the dynein adaptor BICD2, and core dynactin subunits but unlike several other viruses, does not require dynactin-1 (DCTN1). The underlying reason for HIV-1’s variant dynein engagement strategy and independence from DCTN1 remains unknown. Here, we reveal that DCTN1 actually inhibits early HIV-1 infection by interfering with the ability of viral cores to interact with critical host cofactors. Specifically, DCTN1 competes for binding to HIV-1 particles with cytoplasmic linker protein 170 (CLIP170), one of several MT plus-end tracking proteins (+TIPs) that regulate the stability of viral cores after entry into the cell. Outside of its function as a dynactin subunit, DCTN1 also functions as a +TIP that we find sequesters CLIP170 from incoming particles. Deletion of the Zinc knuckle (Zn) domain in CLIP170 that mediates its interactions with several proteins, including DCTN1, increased CLIP170 binding to virus particles but failed to promote infection, further suggesting that DCTN1 blocks a critical proviral function of CLIP170 mediated by its Zn domain. Our findings suggest that the unique manner in which HIV-1 binds and exploits +TIPs to regulate particle stability leaves them vulnerable to the negative effects of DCTN1 on +TIP availability and function, which may in turn have driven HIV-1 to evolve away from DCTN1 in favor of BICD2-based engagement of dynein during early infection.

许多病毒直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白运动-适配器复合物，以便沿着微管 (MT) 运输到细胞核并引发感染。HIV 1 型 (HIV-1) 利用动力蛋白、动力蛋白适配器 BICD2 和核心动力蛋白亚基，但与其他几种病毒不同，它不需要动力蛋白 1 (DCTN1)。HIV-1 的变异动力蛋白参与策略和独立于 DCTN1 的根本原因仍然未知。在这里，我们揭示 DCTN1 实际上通过干扰病毒核心与关键宿主辅助因子相互作用的能力来抑制早期 HIV-1 感染。具体而言，DCTN1 与细胞质接头蛋白 170 (CLIP170) 竞争与 HIV-1 颗粒的结合，这是几种 MT 正端跟踪蛋白 (+TIP) 之一，可在进入细胞后调节病毒核心的稳定性。除了作为 dynactin 亚基的功能之外，DCTN1 还可以作为一个 +TIP，我们发现从传入粒子中隔离 CLIP170。CLIP170 中锌指节 (Zn) 结构域的缺失介导其与多种蛋白质（包括 DCTN1）的相互作用，增加了 CLIP170 与病毒颗粒的结合，但未能促进感染，进一步表明 DCTN1 阻断了由其 Zn 结构域介导的 CLIP170 的关键前病毒功能. 我们的研究结果表明，HIV-1 结合和利用 +TIP 来调节粒子稳定性的独特方式使它们容易受到 DCTN1 对 +TIP 可用性和功能的负面影响，这可能反过来又促使 HIV-1 从DCTN1 有利于早期感染期间基于 BICD2 的动力蛋白的参与。DCTN1 还用作 +TIP，我们可以从传入粒子中找到隔离 CLIP170。CLIP170 中锌指节 (Zn) 结构域的缺失介导其与多种蛋白质（包括 DCTN1）的相互作用，增加了 CLIP170 与病毒颗粒的结合，但未能促进感染，进一步表明 DCTN1 阻断了由其 Zn 结构域介导的 CLIP170 的关键前病毒功能. 我们的研究结果表明，HIV-1 结合和利用 +TIP 来调节粒子稳定性的独特方式使它们容易受到 DCTN1 对 +TIP 可用性和功能的负面影响，这可能反过来又促使 HIV-1 从DCTN1 有利于早期感染期间基于 BICD2 的动力蛋白的参与。DCTN1 还用作 +TIP，我们可以从传入粒子中找到隔离 CLIP170。CLIP170 中锌指节 (Zn) 结构域的缺失介导其与多种蛋白质（包括 DCTN1）的相互作用，增加了 CLIP170 与病毒颗粒的结合，但未能促进感染，进一步表明 DCTN1 阻断了由其 Zn 结构域介导的 CLIP170 的关键前病毒功能. 我们的研究结果表明，HIV-1 结合和利用 +TIP 来调节粒子稳定性的独特方式使它们容易受到 DCTN1 对 +TIP 可用性和功能的负面影响，这可能反过来又促使 HIV-1 从DCTN1 有利于早期感染期间基于 BICD2 的动力蛋白的参与。包括 DCTN1，增加了 CLIP170 与病毒颗粒的结合，但未能促进感染，进一步表明 DCTN1 阻断了由其 Zn 结构域介导的 CLIP170 的关键前病毒功能。我们的研究结果表明，HIV-1 结合和利用 +TIP 来调节粒子稳定性的独特方式使它们容易受到 DCTN1 对 +TIP 可用性和功能的负面影响，这可能反过来又促使 HIV-1 从DCTN1 有利于早期感染期间基于 BICD2 的动力蛋白的参与。包括 DCTN1，增加了 CLIP170 与病毒颗粒的结合，但未能促进感染，进一步表明 DCTN1 阻断了由其 Zn 结构域介导的 CLIP170 的关键前病毒功能。我们的研究结果表明，HIV-1 结合和利用 +TIP 来调节粒子稳定性的独特方式使它们容易受到 DCTN1 对 +TIP 可用性和功能的负面影响，这可能反过来又促使 HIV-1 从DCTN1 有利于早期感染期间基于 BICD2 的动力蛋白的参与。