The dynamic changes of RNA N6-methyl-adenosine (m6A) during cancer progression contribute to quick adaption to microenvironmental changes. Here, we profiled the cancer cell m6A dynamics in the hypoxic tumor niche and its pathological consequences in glioblastoma multiforme (GBM). The m6A demethylase ALKBH5 was induced in GBM models under hypoxic conditions and was associated with a hypoxic gene signature in GBM patient samples. Depletion or inactivation of ALKBH5 in GBM cells significantly suppressed hypoxia-induced tumor-associated macrophage (TAM) recruitment and immunosuppression in allograft tumors. Expression and secretion of CXCL8/IL8 were significantly suppressed in ALKBH5-deficient tumors. However, ALKBH5 did not regulate CXCL8 m6A directly. Instead, hypoxia-induced ALKBH5 erased m6A deposition from the lncRNA NEAT1, stabilizing the transcript and facilitating NEAT1-mediated paraspeckle assembly, which led to relocation of the transcriptional repressor SFPQ from the CXCL8 promoter to paraspeckles and, ultimately, upregulation of CXCL8/IL8 expression. Accordingly, ectopic expression of CXCL8 in ALKBH5-deficient GBM cells partially restored TAM recruitment and tumor progression. Together, this study links hypoxia-induced epitranscriptomic changes to the emergence of an immunosuppressive microenvironment facilitating tumor evasion. Significance: Hypoxia induces tumor immune microenvironment remodeling through an ALKBH5-mediated epigenetic and epitranscriptomic mechanism, providing potential immunotherapeutic strategies for treating glioblastoma.

中文翻译：

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ALKBH5 促进缺氧诱导的 Paraspeckle 组装和 IL8 分泌以产生免疫抑制性肿瘤微环境

RNA N6-甲基腺苷（m6A）在癌症进展过程中的动态变化有助于快速适应微环境变化。在这里，我们分析了缺氧肿瘤生态位中的癌细胞 m6A 动力学及其在多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 中的病理后果。m6A 去甲基化酶 ALKBH5 在低氧条件下的 GBM 模型中被诱导，并与 GBM 患者样本中的低氧基因特征相关。GBM 细胞中 ALKBH5 的消耗或失活显着抑制了同种异体移植肿瘤中缺氧诱导的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 募集和免疫抑制。在 ALKBH5 缺陷型肿瘤中，CXCL8/IL8 的表达和分泌受到显着抑制。然而，ALKBH5 不直接调节 CXCL8 m6A。相反，缺氧诱导的 ALKBH5 消除了 lncRNA NEAT1 中的 m6A 沉积，稳定转录并促进 NEAT1 介导的 paraspeckle 组装，这导致转录抑制因子 SFPQ 从 CXCL8 启动子重新定位到 paraspeckles，并最终上调 CXCL8/IL8 表达。因此，CXCL8 在 ALKBH5 缺陷型 GBM 细胞中的异位表达部分恢复了 TAM 募集和肿瘤进展。总之，这项研究将缺氧诱导的表观转录组变化与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境的出现联系起来。意义：缺氧通过ALKBH5介导的表观遗传和表观转录组机制诱导肿瘤免疫微环境重塑，为治疗胶质母细胞瘤提供潜在的免疫治疗策略。这导致转录抑制因子 SFPQ 从 CXCL8 启动子重新定位到 paraspeckles，并最终上调 CXCL8/IL8 表达。因此，CXCL8 在 ALKBH5 缺陷型 GBM 细胞中的异位表达部分恢复了 TAM 募集和肿瘤进展。总之，这项研究将缺氧诱导的表观转录组变化与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境的出现联系起来。意义：缺氧通过ALKBH5介导的表观遗传和表观转录组机制诱导肿瘤免疫微环境重塑，为治疗胶质母细胞瘤提供潜在的免疫治疗策略。这导致转录抑制因子 SFPQ 从 CXCL8 启动子重新定位到 paraspeckles，并最终上调 CXCL8/IL8 表达。因此，CXCL8 在 ALKBH5 缺陷型 GBM 细胞中的异位表达部分恢复了 TAM 募集和肿瘤进展。总之，这项研究将缺氧诱导的表观转录组变化与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境的出现联系起来。意义：缺氧通过ALKBH5介导的表观遗传和表观转录组机制诱导肿瘤免疫微环境重塑，为治疗胶质母细胞瘤提供潜在的免疫治疗策略。CXCL8 在 ALKBH5 缺陷型 GBM 细胞中的异位表达部分恢复了 TAM 募集和肿瘤进展。总之，这项研究将缺氧诱导的表观转录组变化与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境的出现联系起来。意义：缺氧通过ALKBH5介导的表观遗传和表观转录组机制诱导肿瘤免疫微环境重塑，为治疗胶质母细胞瘤提供潜在的免疫治疗策略。CXCL8 在 ALKBH5 缺陷型 GBM 细胞中的异位表达部分恢复了 TAM 募集和肿瘤进展。总之，这项研究将缺氧诱导的表观转录组变化与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境的出现联系起来。意义：缺氧通过ALKBH5介导的表观遗传和表观转录组机制诱导肿瘤免疫微环境重塑，为治疗胶质母细胞瘤提供潜在的免疫治疗策略。