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Selection and Identification of Novel Antibacterial Agents against Planktonic Growth and Biofilm Formation of Enterococcus faecalis
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-10-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00939 Zhong Chen 1, 2 , Kun Song 3 , Yongpeng Shang 1 , Yanpeng Xiong 1 , Zhihui Lyu 2 , Junwen Chen 1 , Jinxin Zheng 1 , Peiyu Li 1 , Yang Wu 2 , Chenjian Gu 2 , Youhua Xie 2 , Qiwen Deng 1 , Zhijian Yu 1 , Jian Zhang 3 , Di Qu 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2021-10-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00939 Zhong Chen 1, 2 , Kun Song 3 , Yongpeng Shang 1 , Yanpeng Xiong 1 , Zhihui Lyu 2 , Junwen Chen 1 , Jinxin Zheng 1 , Peiyu Li 1 , Yang Wu 2 , Chenjian Gu 2 , Youhua Xie 2 , Qiwen Deng 1 , Zhijian Yu 1 , Jian Zhang 3 , Di Qu 2
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YycFG, one of the two-component systems involved in the regulation of biofilm formation, has attracted increasing interest as a potential target of antibacterial and antibiofilm agents. YycG inhibitors for Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis have been developed, but Enterococcus faecalis remains underexplored. Herein, we selected and identified novel candidate molecules against E. faecalis targeting histidine kinase YycG using high-throughput virtual screening; six molecules (compound-16, -30, -42, -46, -59, and -62) with low cytotoxicity toward mammalian cells were verified as potential YycG inhibitors through an autophosphorylation test and binding kinetics. Compound-16 inhibited planktonic cells of E. faecalis, including the vancomycin- or linezolid-resistant strains. In contrast, compound-62 did not affect planktonic growth but significantly inhibited biofilm formation in static and dynamic conditions. Compound-62 combined with ampicillin could synergistically eradicate the biofilm-embedded viable bacteria. The study demonstrates that YycG inhibitors may be valuable approaches for the development of novel antimicrobial agents for difficult-to-treat bacterial infections.
中文翻译：
抑制粪肠球菌浮游生长和生物膜形成的新型抗菌剂的筛选和鉴定
YycFG 是参与调节生物膜形成的双组分系统之一，作为抗菌剂和抗生物膜剂的潜在靶点已引起越来越多的兴趣。已经开发出针对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的YycG 抑制剂，但对粪肠球菌的研究仍未充分。在此，我们使用高通量虚拟筛选选择并鉴定了针对组氨酸激酶 YycG 的针对粪肠球菌的新型候选分子；通过自磷酸化测试和结合动力学，对哺乳动物细胞具有低细胞毒性的六种分子（化合物 16、-30、-42、-46、-59 和 -62）被证实为潜在的 YycG 抑制剂。化合物 16 抑制浮游细胞粪肠球菌，包括耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。相比之下，化合物 62 不影响浮游生长，但在静态和动态条件下显着抑制生物膜形成。Compound-62 与氨苄青霉素结合可协同根除生物膜包埋的活菌。该研究表明，YycG 抑制剂可能是开发用于治疗难以治疗的细菌感染的新型抗菌药物的有价值的方法。
更新日期：2021-10-28
中文翻译：
抑制粪肠球菌浮游生长和生物膜形成的新型抗菌剂的筛选和鉴定
YycFG 是参与调节生物膜形成的双组分系统之一，作为抗菌剂和抗生物膜剂的潜在靶点已引起越来越多的兴趣。已经开发出针对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的YycG 抑制剂，但对粪肠球菌的研究仍未充分。在此，我们使用高通量虚拟筛选选择并鉴定了针对组氨酸激酶 YycG 的针对粪肠球菌的新型候选分子；通过自磷酸化测试和结合动力学，对哺乳动物细胞具有低细胞毒性的六种分子（化合物 16、-30、-42、-46、-59 和 -62）被证实为潜在的 YycG 抑制剂。化合物 16 抑制浮游细胞粪肠球菌，包括耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。相比之下，化合物 62 不影响浮游生长，但在静态和动态条件下显着抑制生物膜形成。Compound-62 与氨苄青霉素结合可协同根除生物膜包埋的活菌。该研究表明，YycG 抑制剂可能是开发用于治疗难以治疗的细菌感染的新型抗菌药物的有价值的方法。
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