Mitochondrial dysfunction and bioenergetics failure are common pathological hallmarks in Huntington’s disease (HD) and aging. In the present study, we used the YAC128 murine model of HD to examine the effects of mutant huntingtin on mitochondrial parameters related to aging in brain and skeletal muscle. We have conducted a cross-sectional natural history study of mitochondrial DNA changes in the YAC128 mouse. Here, we first show that the mitochondrial volume fraction appears to increase in the axons and dendrite regions adjacent to the striatal neuron cell bodies in old mice. Mitochondrial DNA copy number (mtDNAcn) was used as a proxy measure for mitochondrial biogenesis and function. We observed that the mtDNAcn changes significantly with age and genotype in a tissue-specific manner. We found a positive correlation between aging and the mtDNAcn in striatum and skeletal muscle but not in cortex. Notably, the YAC128 mice had lower mtDNAcn in cortex and skeletal muscle. We further show that mtDNA deletions are present in striatal and skeletal muscle tissue in both young and aged YAC128 and WT mice. Tracking gene expression levels cross-sectionally in mice allowed us to identify contributions of age and genotype to transcriptional variance in mitochondria-related genes. These findings provide insights into the role of mitochondrial dynamics in HD pathogenesis in both brain and skeletal muscle, and suggest that mtDNAcn in skeletal muscle tissue may be a potential biomarker that should be investigated further in human HD.

线粒体功能障碍和生物能量学失败是亨廷顿舞蹈病 (HD) 和衰老的常见病理标志。在本研究中，我们使用 HD 的 YAC128 小鼠模型来检查突变亨廷顿蛋白对与大脑和骨骼肌衰老相关的线粒体参数的影响。我们对 YAC128 小鼠的线粒体 DNA 变化进行了横断面自然历史研究。在这里，我们首先表明线粒体体积分数似乎在与老年小鼠纹状体神经元细胞体相邻的轴突和树突区域中增加。线粒体 DNA 拷贝数 (mtDNAcn) 被用作线粒体生物发生和功能的代理指标。我们观察到 mtDNAcn 以组织特异性方式随年龄和基因型显着变化。我们发现衰老与纹状体和骨骼肌中的 mtDNAcn 呈正相关，但皮质中没有。值得注意的是，YAC128 小鼠在皮质和骨骼肌中具有较低的 mtDNAcn。我们进一步表明，年轻和年老的 YAC128 和 WT 小鼠的纹状体和骨骼肌组织中都存在 mtDNA 缺失。跟踪小鼠的横截面基因表达水平使我们能够确定年龄和基因型对线粒体相关基因转录变异的贡献。这些发现提供了线粒体动力学在大脑和骨骼肌 HD 发病机制中的作用的见解，并表明骨骼肌组织中的 mtDNAcn 可能是人类 HD 中应进一步研究的潜在生物标志物。YAC128 小鼠在皮质和骨骼肌中具有较低的 mtDNAcn。我们进一步表明，年轻和年老的 YAC128 和 WT 小鼠的纹状体和骨骼肌组织中都存在 mtDNA 缺失。跟踪小鼠的横截面基因表达水平使我们能够确定年龄和基因型对线粒体相关基因转录变异的贡献。这些发现提供了线粒体动力学在大脑和骨骼肌 HD 发病机制中的作用的见解，并表明骨骼肌组织中的 mtDNAcn 可能是人类 HD 中应进一步研究的潜在生物标志物。YAC128 小鼠在皮质和骨骼肌中具有较低的 mtDNAcn。我们进一步表明，年轻和年老的 YAC128 和 WT 小鼠的纹状体和骨骼肌组织中都存在 mtDNA 缺失。跟踪小鼠的横截面基因表达水平使我们能够确定年龄和基因型对线粒体相关基因转录变异的贡献。这些发现提供了线粒体动力学在大脑和骨骼肌 HD 发病机制中的作用的见解，并表明骨骼肌组织中的 mtDNAcn 可能是人类 HD 中应进一步研究的潜在生物标志物。跟踪小鼠的横截面基因表达水平使我们能够确定年龄和基因型对线粒体相关基因转录变异的贡献。这些发现提供了线粒体动力学在大脑和骨骼肌 HD 发病机制中的作用的见解，并表明骨骼肌组织中的 mtDNAcn 可能是人类 HD 中应进一步研究的潜在生物标志物。跟踪小鼠的横截面基因表达水平使我们能够确定年龄和基因型对线粒体相关基因转录变异的贡献。这些发现提供了线粒体动力学在大脑和骨骼肌 HD 发病机制中的作用的见解，并表明骨骼肌组织中的 mtDNAcn 可能是人类 HD 中应进一步研究的潜在生物标志物。