Platelet hyperreactivity and increased atherothrombotic risk are specifically associated with dyslipidemia. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) is an important regulator of lipid metabolism. It was suggested to affect both thrombosis and hemostasis, yet the underlying mechanisms are not well understood. In this study, the role and mechanism of PPARα in platelet activation and thrombosis related to dyslipidemia were examined. Employing mice with deletion of PPARα (Pparα -/-), we demonstrated that PPARα is required for platelet activation and thrombus formation. The effect of PPARα is critically dependent on platelet dense granule secretion, and is contributed by p38MAPK/Akt, fatty acid β- oxidation, and NAD(P)H oxidase (NOX) pathways. Importantly, PPARα and the associated pathways mediated a prothrombotic state induced by high-fat diet (HFD) and platelet hyperactivity provoked by oxidized low density lipoproteins (oxLDL). Platelet reactivities were positively correlated with the expression levels of PPARα, as revealed by data from wild-type (WT), chimeric (Pparα +/-), and Pparα -/- mice. This positive correlation was recapitulated in platelets from hyperlipidemic patients. In a lipid-treated megakaryocytic cell line, lipid-induced reactive oxygen species (ROS)-NF-κB pathway was revealed to upregulate platelet PPARα in hyperlipidemia. These data suggested platelet PPARα critically mediates platelet activation and contributes to prothrombotic status under hyperlipidemia.

中文翻译：

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过氧化物酶体增殖物激活受体α在促进高脂血症下血小板高反应性和血栓形成中的关键作用。

血小板高反应性和增加的动脉粥样硬化血栓形成风险与血脂异常特别相关。过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 是脂质代谢的重要调节剂。有人认为它会影响血栓形成和止血，但其潜在机制尚不清楚。本研究探讨了 PPARα 在与血脂异常相关的血小板活化和血栓形成中的作用和机制。使用缺失 PPARα (Pparα -/-) 的小鼠，我们证明 PPARα 是血小板活化和血栓形成所必需的。PPARα 的作用严重依赖于血小板致密颗粒的分泌，并由 p38MAPK/Akt、脂肪酸 β-氧化和 NAD(P)H 氧化酶 (NOX) 途径促成。重要的，PPARα 和相关通路介导高脂肪饮食 (HFD) 诱导的血栓前状态和氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 引起的血小板过度活跃。野生型 (WT)、嵌合型 (Pparα +/-) 和 Pparα -/- 小鼠的数据显示，血小板反应性与 PPARα 的表达水平呈正相关。这种正相关性在高脂血症患者的血小板中得到了概括。在脂质处理的巨核细胞系中，发现脂质诱导的活性氧 (ROS)-NF-κB 通路可上调高脂血症中的血小板 PPARα。这些数据表明血小板 PPARα 关键介导血小板活化并有助于高脂血症下的血栓前状态。野生型 (WT)、嵌合型 (Pparα +/-) 和 Pparα -/- 小鼠的数据显示，血小板反应性与 PPARα 的表达水平呈正相关。这种正相关性在高脂血症患者的血小板中得到了概括。在脂质处理的巨核细胞系中，发现脂质诱导的活性氧 (ROS)-NF-κB 通路可上调高脂血症中的血小板 PPARα。这些数据表明血小板 PPARα 关键介导血小板活化并有助于高脂血症下的血栓前状态。野生型 (WT)、嵌合型 (Pparα +/-) 和 Pparα -/- 小鼠的数据显示，血小板反应性与 PPARα 的表达水平呈正相关。这种正相关性在高脂血症患者的血小板中得到了概括。在脂质处理的巨核细胞系中，发现脂质诱导的活性氧 (ROS)-NF-κB 通路可上调高脂血症中的血小板 PPARα。这些数据表明血小板 PPARα 关键介导血小板活化并有助于高脂血症下的血栓前状态。脂质诱导的活性氧 (ROS)-NF-κB 通路在高脂血症中上调血小板 PPARα。这些数据表明血小板 PPARα 关键介导血小板活化并有助于高脂血症下的血栓前状态。脂质诱导的活性氧 (ROS)-NF-κB 通路在高脂血症中上调血小板 PPARα。这些数据表明血小板 PPARα 关键介导血小板活化并有助于高脂血症下的血栓前状态。