The majority of human genes have multiple polyadenylation sites, which are differentially used through the process of alternative polyadenylation (APA). Dysregulation of APA contributes to numerous diseases, including cancer. However, specific genes subject to APA that impact oncogenesis have not been well characterized, and many cancer APA landscapes remain underexplored. Here, we used dynamic analyses of APA from RNA-seq (DaPars) to define both the 3′UTR APA profile in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and to identify 3′UTR shortening events that may drive tumor progression. In four distinct squamous cell carcinoma datasets, BID 3′UTRs were recurrently shortened and BID mRNA levels were significantly upregulated. Moreover, system correlation analysis revealed that CstF64 is a candidate upstream regulator of BID 3′UTR length. Mechanistically, a shortened BID 3′UTR promoted proliferation of ESCC cells by disrupting competing endogenous RNA (ceRNA) cross-talk, resulting in downregulation of the tumor suppressor gene ZFP36L2 . These in vitro and in vivo results were supported by human patient data whereby 3′UTR shortening of BID and low expression of ZFP36L2 are prognostic factors of survival in ESCC. Collectively, these findings demonstrate that a key ceRNA network is disrupted through APA and promotes ESCC tumor progression. Significance: High-throughput analysis of alternative polyadenylation in esophageal squamous cell carcinoma identifies recurrent shortening of the BID 3′UTR as a driver of disease progression.

中文翻译：

---

CstF64 诱导的 BID 3'UTR 缩短通过破坏与 ZFP36L2 的 ceRNA 串扰促进食管鳞状细胞癌进展

大多数人类基因具有多个多聚腺苷酸化位点，这些位点通过选择性多聚腺苷酸化 (APA) 的过程进行差异化使用。APA 的失调会导致多种疾病，包括癌症。然而，影响肿瘤发生的受 APA 影响的特定基因尚未得到很好的表征，许多癌症 APA 的景观仍未得到充分探索。在这里，我们使用来自 RNA-seq (DaPars) 的 APA 动态分析来定义食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的 3'UTR APA 谱，并确定可能驱动肿瘤进展的 3'UTR 缩短事件。在四个不同的鳞状细胞癌数据集中，BID 3'UTR 反复缩短，BID mRNA 水平显着上调。此外，系统相关性分析表明，CstF64 是 BID 3'UTR 长度的候选上游调节因子。从机制上讲，缩短的 BID 3'UTR 通过破坏竞争性内源性 RNA (ceRNA) 串扰来促进 ESCC 细胞的增殖，从而导致肿瘤抑制基因 ZFP36L2 的下调。这些体外和体内结果得到了人类患者数据的支持，其中 BID 的 3'UTR 缩短和 ZFP36L2 的低表达是 ESCC 存活的预后因素。总的来说，这些发现表明，一个关键的 ceRNA 网络通过 APA 被破坏并促进 ESCC 肿瘤进展。意义：对食管鳞状细胞癌中替代多聚腺苷酸化的高通量分析确定 BID 3'UTR 反复缩短是疾病进展的驱动因素。导致肿瘤抑制基因 ZFP36L2 的下调。这些体外和体内结果得到了人类患者数据的支持，其中 BID 的 3'UTR 缩短和 ZFP36L2 的低表达是 ESCC 存活的预后因素。总的来说，这些发现表明，一个关键的 ceRNA 网络通过 APA 被破坏并促进 ESCC 肿瘤进展。意义：对食管鳞状细胞癌中替代多聚腺苷酸化的高通量分析确定 BID 3'UTR 反复缩短是疾病进展的驱动因素。导致肿瘤抑制基因 ZFP36L2 的下调。这些体外和体内结果得到了人类患者数据的支持，其中 BID 的 3'UTR 缩短和 ZFP36L2 的低表达是 ESCC 存活的预后因素。总的来说，这些发现表明，一个关键的 ceRNA 网络通过 APA 被破坏并促进 ESCC 肿瘤进展。意义：对食管鳞状细胞癌中替代多聚腺苷酸化的高通量分析确定 BID 3'UTR 反复缩短是疾病进展的驱动因素。这些发现表明，关键的 ceRNA 网络通过 APA 被破坏并促进 ESCC 肿瘤进展。意义：对食管鳞状细胞癌中替代多聚腺苷酸化的高通量分析确定 BID 3'UTR 反复缩短是疾病进展的驱动因素。这些发现表明，关键的 ceRNA 网络通过 APA 被破坏并促进 ESCC 肿瘤进展。意义：对食管鳞状细胞癌中替代多聚腺苷酸化的高通量分析确定 BID 3'UTR 反复缩短是疾病进展的驱动因素。