Long-range regulation by distal enhancers plays critical roles in cell-type specific transcriptional programs. Computational predictions of genome-wide enhancer–promoter interactions are still challenging due to limited accuracy and the lack of knowledge on the molecular mechanisms. Based on recent biological investigations, the protein–protein interactions (PPIs) between transcription factors (TFs) have been found to participate in the regulation of chromatin loops. Therefore, we developed a novel predictive model for cell-type specific enhancer–promoter interactions by leveraging the information of TF PPI signatures. Evaluated by a series of rigorous performance comparisons, the new model achieves superior performance over other methods. The model also identifies specific TF PPIs that may mediate long-range regulatory interactions, revealing new mechanistic understandings of enhancer regulation. The prioritized TF PPIs are associated with genes in distinct biological pathways, and the predicted enhancer–promoter interactions are strongly enriched with cis-eQTLs. Most interestingly, the model discovers enhancer-mediated trans-regulatory links between TFs and genes, which are significantly enriched with trans-eQTLs. The new predictive model, along with the genome-wide analyses, provides a platform to systematically delineate the complex interplay among TFs, enhancers and genes in long-range regulation. The novel predictions also lead to mechanistic interpretations of eQTLs to decode the genetic associations with gene expression.

中文翻译：

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基于转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用预测远程增强子调控

远端增强子的远程调控在细胞类型特异性转录程序中起关键作用。由于准确性有限和缺乏分子机制知识，全基因组增强子-启动子相互作用的计算预测仍然具有挑战性。根据最近的生物学研究，已发现转录因子 (TF) 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPIs) 参与了染色质环的调节。因此，我们通过利用 TF PPI 签名的信息，开发了一种用于细胞类型特异性增强子-启动子相互作用的新预测模型。通过一系列严格的性能比较评估，新模型实现了优于其他方法的性能。该模型还确定了可能介导长期监管相互作用的特定 TF PPI，揭示了对增强子调节的新机制理解。优先考虑的 TF PPI 与不同生物学途径中的基因相关，并且预测的增强子-启动子相互作用强烈富含 cis-eQTL。最有趣的是，该模型发现了增强子介导的 TF 和基因之间的反式调节联系，这些联系显着富含反式 eQTL。新的预测模型以及全基因组分析提供了一个平台，可以系统地描述长期调控中 TF、增强子和基因之间的复杂相互作用。新的预测还导致对 eQTL 的机械解释，以解码与基因表达的遗传关联。并且预测的增强子 - 启动子相互作用强烈富含 cis-eQTL。最有趣的是，该模型发现了增强子介导的 TF 和基因之间的反式调节联系，这些联系显着富含反式 eQTL。新的预测模型以及全基因组分析提供了一个平台，可以系统地描述长期调控中 TF、增强子和基因之间的复杂相互作用。新的预测还导致对 eQTL 的机械解释，以解码与基因表达的遗传关联。并且预测的增强子 - 启动子相互作用强烈富含 cis-eQTL。最有趣的是，该模型发现了增强子介导的 TF 和基因之间的反式调节联系，这些联系显着富含反式 eQTL。新的预测模型以及全基因组分析提供了一个平台，可以系统地描述长期调控中 TF、增强子和基因之间的复杂相互作用。新的预测还导致对 eQTL 的机械解释，以解码与基因表达的遗传关联。提供了一个平台来系统地描述 TF、增强子和基因在远程调控中的复杂相互作用。新的预测还导致对 eQTL 的机械解释，以解码与基因表达的遗传关联。提供了一个平台来系统地描述 TF、增强子和基因在远程调控中的复杂相互作用。新的预测还导致对 eQTL 的机械解释，以解码与基因表达的遗传关联。