Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy has shown tremendous success in eradicating hematologic malignancies. However, this success has not yet been extrapolated to solid tumors due to the limited infiltration and persistence of CAR-T cells in the tumor microenvironment (TME). In this study, we screened a novel anti-CD70 scFv and generated CD70 CAR-T cells that showed effective antitumor functions against CD70+ renal carcinoma cells (RCCs) both in vitro and in vivo. We further evaluated the effect and explored the molecular mechanism of a PARP inhibitor (PARPi) in CAR-T cell immunotherapy by administering the PARPi to mouse xenografts model derived from human RCC cells. Treatment with the PARPi promoted CAR-T cell infiltration by stimulating a chemokine milieu that promoted CAR-T cell recruitment and the modulation of immunosuppression in the TME. Moreover, our data demonstrate that PARPi modulates the TME by activating the cGAS-STING pathway, thereby altering the balance of immunostimulatory signaling and enabling low-dose CAR-T cell treatment to induce effective tumor regression. These data demonstrate the application of CD70 CAR-T cell therapeutic strategies for RCC and the cross-talk between targeting DNA damage responses and antitumor CAR-T cell therapy. These findings provide insight into the mechanisms of PARPis in CAR-T cell therapy for RCC and suggest a promising adjuvant therapeutic strategy for CAR-T cell therapy in solid tumors.

中文翻译：

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靶向 DNA 损伤反应通过激活 cGAS-STING 通路增强 CD70 CAR-T 细胞治疗肾癌

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法在根除血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大成功。然而，由于 CAR-T 细胞在肿瘤微环境 (TME) 中的浸润和持久性有限，这种成功尚未推广到实体瘤。在这项研究中，我们筛选了一种新型抗 CD70 scFv 并生成了 CD70 CAR-T 细胞，该细胞在体外和体内均显示出对 CD70+ 肾癌细胞 (RCC) 的有效抗肿瘤功能。我们进一步评估了 PARP 抑制剂 (PARPi) 在 CAR-T 细胞免疫疗法中的作用，并通过将 PARPi 施用于源自人 RCC 细胞的小鼠异种移植模型来探索其分子机制。PARPi 治疗通过刺激促进 CAR-T 细胞募集和 TME 中免疫抑制调节的趋化因子环境来促进 CAR-T 细胞浸润。此外，我们的数据表明，PARPi 通过激活 cGAS-STING 通路来调节 TME，从而改变免疫刺激信号的平衡并使低剂量 CAR-T 细胞治疗能够诱导有效的肿瘤消退。这些数据证明了 CD70 CAR-T 细胞治疗策略在 RCC 中的应用以及靶向 DNA 损伤反应和抗肿瘤 CAR-T 细胞治疗之间的相互影响。这些发现提供了对 RCC CAR-T 细胞治疗中 PARPis 机制的深入了解，并为实体瘤中的 CAR-T 细胞治疗提出了一种有前景的辅助治疗策略。我们的数据表明，PARPi 通过激活 cGAS-STING 通路来调节 TME，从而改变免疫刺激信号的平衡并使低剂量 CAR-T 细胞治疗能够诱导有效的肿瘤消退。这些数据证明了 CD70 CAR-T 细胞治疗策略在 RCC 中的应用以及靶向 DNA 损伤反应和抗肿瘤 CAR-T 细胞治疗之间的相互影响。这些发现提供了对 RCC CAR-T 细胞治疗中 PARPis 机制的深入了解，并为实体瘤中的 CAR-T 细胞治疗提出了一种有前景的辅助治疗策略。我们的数据表明，PARPi 通过激活 cGAS-STING 通路来调节 TME，从而改变免疫刺激信号的平衡并使低剂量 CAR-T 细胞治疗能够诱导有效的肿瘤消退。这些数据证明了 CD70 CAR-T 细胞治疗策略在 RCC 中的应用以及靶向 DNA 损伤反应和抗肿瘤 CAR-T 细胞治疗之间的相互影响。这些发现提供了对 RCC CAR-T 细胞治疗中 PARPis 机制的深入了解，并为实体瘤中的 CAR-T 细胞治疗提出了一种有前景的辅助治疗策略。这些数据证明了 CD70 CAR-T 细胞治疗策略在 RCC 中的应用以及靶向 DNA 损伤反应和抗肿瘤 CAR-T 细胞治疗之间的相互影响。这些发现提供了对 RCC CAR-T 细胞治疗中 PARPis 机制的深入了解，并为实体瘤中的 CAR-T 细胞治疗提出了一种有前景的辅助治疗策略。这些数据证明了 CD70 CAR-T 细胞治疗策略在 RCC 中的应用以及靶向 DNA 损伤反应和抗肿瘤 CAR-T 细胞治疗之间的相互影响。这些发现提供了对 RCC CAR-T 细胞治疗中 PARPis 机制的深入了解，并为实体瘤中的 CAR-T 细胞治疗提出了一种有前景的辅助治疗策略。