The AMP-activated protein kinase (AMPK) is a central regulator of energy homeostasis. Although much has been learned on how low energy status and glucose starvation activate AMPK, how AMPK activity is properly controlled in vivo is still poorly understood. Here we report that UHRF1, an epigenetic regulator highly expressed in proliferating and cancer cells, interacts with AMPK and serves to suppress AMPK activity under both basal and stressed conditions. As a nuclear protein, UHRF1 promotes AMPK nuclear retention and strongly suppresses nuclear AMPK activity toward substrates H2B and EZH2. Importantly, we demonstrate that UHRF1 also robustly inhibits AMPK activity in the cytoplasm compartment, most likely as a consequence of AMPK nucleocytoplasmic shuttling. Mechanistically, we found that UHRF1 has no obvious effect on AMPK activation by upstream kinases LKB1 and CAMKK2 but inhibits AMPK activity by acting as a bridging factor targeting phosphatase PP2A to dephosphorylate AMPK. Hepatic overexpression of UHRF1 showed profound effects on glucose and lipid metabolism in wild-type mice but not in those with the liver-specific knockout of AMPKα1/α2, whereas knockdown of UHRF1 in adipose tissue led to AMPK activation and reduced sizes of adipocytes and lipogenic activity, highlighting the physiological significance of this regulation in glucose and lipid metabolism. Thus, our study identifies UHRF1 as a novel AMPK gate-keeper with critical roles in cellular metabolism.

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是能量稳态的中央调节器。尽管关于低能量状态和葡萄糖饥饿如何激活 AMPK 已经了解很多，但 AMPK 活性如何在体内得到适当控制仍然知之甚少。在这里，我们报告 UHRF1 是一种在增殖细胞和癌细胞中高度表达的表观遗传调节因子，它与 AMPK 相互作用，并在基础和应激条件下抑制 AMPK 活性。作为一种核蛋白，UHRF1 促进 AMPK 核保留并强烈抑制核 AMPK 对底物 H2B 和 EZH2 的活性。重要的是，我们证明 UHRF1 还可以强烈抑制细胞质区室中的 AMPK 活性，这很可能是 AMPK 核质穿梭的结果。从机械上讲，我们发现 UHRF1 对上游激酶 LKB1 和 CAMKK2 激活 AMPK 没有明显影响，但通过充当靶向磷酸酶 PP2A 的桥接因子使 AMPK 去磷酸化，从而抑制 AMPK 活性。UHRF1 的肝脏过表达对野生型小鼠的葡萄糖和脂质代谢有深远影响，但对那些具有肝脏特异性 AMPKα1/α2 敲除的小鼠没有影响，而脂肪组织中 UHRF1 的敲低导致 AMPK 激活并减少脂肪细胞和脂肪生成的大小活性，突出了这种调节在葡萄糖和脂质代谢中的生理意义。因此，我们的研究将 UHRF1 鉴定为在细胞代谢中具有关键作用的新型 AMPK 守门人。UHRF1 的肝脏过表达对野生型小鼠的葡萄糖和脂质代谢有深远影响，但对那些具有肝脏特异性 AMPKα1/α2 敲除的小鼠没有影响，而脂肪组织中 UHRF1 的敲低导致 AMPK 激活并减少脂肪细胞和脂肪生成的大小活性，突出了这种调节在葡萄糖和脂质代谢中的生理意义。因此，我们的研究将 UHRF1 鉴定为在细胞代谢中具有关键作用的新型 AMPK 守门人。UHRF1 的肝脏过表达对野生型小鼠的葡萄糖和脂质代谢有深远影响，但对那些具有肝脏特异性 AMPKα1/α2 敲除的小鼠没有影响，而脂肪组织中 UHRF1 的敲低导致 AMPK 激活并减少脂肪细胞和脂肪生成的大小活性，突出了这种调节在葡萄糖和脂质代谢中的生理意义。因此，我们的研究将 UHRF1 鉴定为在细胞代谢中具有关键作用的新型 AMPK 守门人。