The purpose of our study is to determine DDQ (diethyl (3,4-dihydroxyphenethylamino) (quinolin-4-yl) methylphosphonate)—a newly discovered molecule that has been shown to protect against phosphorylated tau (p-tau) in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. We used a well-studied tau (P301L) transgenic mouse model to achieve our goal. We administered DDQ into 12-month-old Tau mice, at 20 mg/kg body weight intraperitoneally two times per week for 2 months. We also assessed DDQ levels in the blood, skeletal muscle and brain using biochemical and molecular techniques. We investigated the mRNA and protein levels of mitochondrial dynamics, biogenesis, synaptic, p-tau and longevity genes sirtuins in DDQ-treated tau mice using real-time quantitative PCR (q-RT-PCR), immunoblotting and immunofluorescence techniques. Our extensive pharmacodynamics investigations revealed that skeletal muscle had the greatest peak levels of DDQ, followed by serum and brain. Interestingly, DDQ-treated tau mice had higher levels of mitochondrial fusion, biogenesis, synaptic genes and sirtuins than DDQ-untreated tau mice. In addition, DDQ-treated tau mice had lower levels of mitochondrial fission and p-tau than untreated tau mice. The current findings, combined with our prior findings, firmly show that DDQ possesses anti-aging, anti-amyloid-beta and anti-p-tau properties, making it a promising molecule for reducing age-related, amyloid-beta and p-tau-induced synaptic and mitochondrial toxicities in AD.

中文翻译：

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小分子抑制剂 DDQ 在阿尔茨海默病转基因 tau 小鼠模型中对 tau 诱导毒性的保护作用

我们研究的目的是确定 DDQ（二乙基（3,4-二羟基苯乙氨基）（quinolin-4-yl）甲基膦酸酯）——一种新发现的分子，已被证明可以预防阿尔茨海默病中的磷酸化 tau（p-tau）。 AD) 发病机制。我们使用经过充分研究的 tau (P301L) 转基因小鼠模型来实现我们的目标。我们将 DDQ 以 20 mg/kg 体重每周两次腹膜内给药，持续 2 个月，对 12 个月大的 Tau 小鼠进行给药。我们还使用生化和分子技术评估了血液、骨骼肌和大脑中的 DDQ 水平。我们使用实时定量 PCR (q-RT-PCR)、免疫印迹和免疫荧光技术研究了 DDQ 处理的 tau 小鼠中线粒体动力学、生物发生、突触、p-tau 和长寿基因 sirtuins 的 mRNA 和蛋白质水平。我们广泛的药效学研究表明，骨骼肌的 DDQ 峰值水平最高，其次是血清和脑。有趣的是，与未经 DDQ 处理的 tau 小鼠相比，经 DDQ 处理的 tau 小鼠具有更高水平的线粒体融合、生物发生、突触基因和去乙酰化酶。此外，DDQ 处理的 tau 小鼠的线粒体裂变和 p-tau 水平低于未处理的 tau 小鼠。目前的研究结果，结合我们之前的研究结果，坚定地表明 DDQ 具有抗衰老、抗淀粉样蛋白-β 和抗 p-tau 特性，使其成为减少与年龄相关的淀粉样蛋白-β 和 p-tau 的有前途的分子-AD中诱导的突触和线粒体毒性。生物发生，突触基因和sirtuins比DDQ未处理的tau小鼠。此外，DDQ 处理的 tau 小鼠的线粒体裂变和 p-tau 水平低于未处理的 tau 小鼠。目前的研究结果，结合我们之前的研究结果，坚定地表明 DDQ 具有抗衰老、抗淀粉样蛋白-β 和抗 p-tau 特性，使其成为减少与年龄相关的淀粉样蛋白-β 和 p-tau 的有前途的分子-AD中诱导的突触和线粒体毒性。生物发生，突触基因和sirtuins比DDQ未处理的tau小鼠。此外，DDQ 处理的 tau 小鼠的线粒体裂变和 p-tau 水平低于未处理的 tau 小鼠。目前的研究结果，结合我们之前的研究结果，坚定地表明 DDQ 具有抗衰老、抗淀粉样蛋白-β 和抗 p-tau 特性，使其成为减少与年龄相关的淀粉样蛋白-β 和 p-tau 的有前途的分子-AD中诱导的突触和线粒体毒性。