T-bet and Eomes are transcription factors that are known to be important in maturation and function of murine natural killer (NK) cells. Reduced T-BET and EOMES expression results in dysfunctional NK cells and failure to control tumor growth. In contrast to mice, the current knowledge on the role of T-BET and EOMES in human NK cells is rudimentary. Here, we ectopically expressed either T-BET or EOMES in human hematopoietic progenitor cells. Combined transcriptome, chromatin accessibility and protein expression analyses revealed that T-BET or EOMES epigenetically represses hematopoietic stem cell quiescence and non-NK lineage differentiation genes, while activating an NK cell-specific transcriptome and thereby drastically accelerating NK cell differentiation. In this model, the effects of T-BET and EOMES are largely overlapping, yet EOMES shows a superior role in early NK cell maturation and induces faster NK receptor and enhanced CD16 expression. T-BET particularly controls transcription of terminal maturation markers and epigenetically controls strong induction of KIR expression. Finally, NK cells generated upon T-BET or EOMES overexpression display improved functionality, including increased IFN-γ production and killing, and especially EOMES overexpression NK cells have enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity. Our findings reveal novel insights on the regulatory role of T-BET and EOMES in human NK cell maturation and function, which is essential to further understand human NK cell biology and to optimize adoptive NK cell therapies.

T-bet 和 Eomes 是已知对鼠自然杀伤 (NK) 细胞的成熟和功能很重要的转录因子。T-BET 和 EOMES 表达降低会导致 NK 细胞功能失调和无法控制肿瘤生长。与小鼠相比，目前关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞中的作用的知识还很初级。在这里，我们在人类造血祖细胞中异位表达 T-BET 或 EOMES。结合转录组、染色质可及性和蛋白质表达分析表明，T-BET 或 EOMES 表观遗传抑制造血干细胞静止和非 NK 谱系分化基因，同时激活 NK 细胞特异性转录组，从而大大加速 NK 细胞分化。在这个模型中，T-BET 和 EOMES 的影响在很大程度上是重叠的，然而，EOMES 在早期 NK 细胞成熟中显示出优越的作用，并诱导更快的 NK 受体和增强的 CD16 表达。T-BET 特别控制终端成熟标记的转录，并在表观遗传上控制 KIR 表达的强诱导。最后，T-BET 或 EOMES 过表达产生的 NK 细胞显示出改进的功能，包括增加 IFN-γ 的产生和杀伤，尤其是 EOMES 过表达的 NK 细胞具有增强的抗体依赖性细胞毒性。我们的研究结果揭示了关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞成熟和功能中的调节作用的新见解，这对于进一步了解人类 NK 细胞生物学和优化过继性 NK 细胞疗法至关重要。T-BET 特别控制终端成熟标记的转录，并在表观遗传上控制 KIR 表达的强诱导。最后，T-BET 或 EOMES 过表达产生的 NK 细胞显示出改进的功能，包括增加 IFN-γ 的产生和杀伤，尤其是 EOMES 过表达的 NK 细胞具有增强的抗体依赖性细胞毒性。我们的研究结果揭示了关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞成熟和功能中的调节作用的新见解，这对于进一步了解人类 NK 细胞生物学和优化过继性 NK 细胞疗法至关重要。T-BET 特别控制终端成熟标记的转录，并在表观遗传上控制 KIR 表达的强诱导。最后，T-BET 或 EOMES 过表达产生的 NK 细胞显示出改进的功能，包括增加 IFN-γ 的产生和杀伤，尤其是 EOMES 过表达的 NK 细胞具有增强的抗体依赖性细胞毒性。我们的研究结果揭示了关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞成熟和功能中的调节作用的新见解，这对于进一步了解人类 NK 细胞生物学和优化过继性 NK 细胞疗法至关重要。包括增加 IFN-γ 的产生和杀伤，尤其是 EOMES 过表达 NK 细胞具有增强的抗体依赖性细胞毒性。我们的研究结果揭示了关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞成熟和功能中的调节作用的新见解，这对于进一步了解人类 NK 细胞生物学和优化过继性 NK 细胞疗法至关重要。包括增加 IFN-γ 的产生和杀伤，尤其是 EOMES 过表达 NK 细胞具有增强的抗体依赖性细胞毒性。我们的研究结果揭示了关于 T-BET 和 EOMES 在人类 NK 细胞成熟和功能中的调节作用的新见解，这对于进一步了解人类 NK 细胞生物学和优化过继性 NK 细胞疗法至关重要。